Takeda maribaviirin vaiheen 3 kliininen menestys: määrittää uudelleen CMV-infektion / taudin hoidon elinsiirtopotilailla!

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) ilmoitti äskettäin TAK-620-303: n vaiheen 3 tutkimuksen (SOLSTICE, NCT02931539) alaryhmäanalyysin tuloksista Euroopan veri- ja luuytimensiirtojärjestön (EBMT) 47. vuosikokouksessa. Tämän vuoden helmikuussa julkistetut tulokset osoittivat, että maribaviirilla on parempi teho verrattuna tavanomaiseen antiviraaliseen hoitoon (IAT), ja se saavuttaa tutkimuksen ensisijaiset ja keskeiset toissijaiset päätetapahtumat. Lisäksi maribaviirilla on pienempi hoitoon liittyvä toksisuus kuin perinteisillä viruslääkkeillä. Tässä kokouksessa julkaistut uudet tiedot tukevat tehokkuustuloksia koko satunnaisessa populaatiossa.

CMV on β-herpesviruksen alaperheen DNA-virus, jolla on korkea lajispesifisyys. Ihmiset ovat ainoa ihmisen sytomegaloviruksen (HCMV) isäntä. CMV on yleinen virus, joka voi tartuttaa kaiken ikäisiä ihmisiä. 40-vuotiaana yli puolet aikuisista on saanut CMV-tartunnan, ja useimmilla ei ole oireita tai merkkejä. Ihmisillä, joilla on heikentynyt immuniteetti (mukaan lukien elin- tai kantasolusiirteen saajat), CMV-infektio on vakava kliininen komplikaatio, joka voi johtaa kudosinvasiiviseen sairauteen ja lopulta kuolemaan. Olemassa olevia viruslääkkeitä voidaan käyttää CMV: n hoitoon, mutta näiden hoitomuotojen käyttö voi olla rajoitettua sivuvaikutusten ja / tai lääkeresistenssin takia.

Maribaviiri on oraalisesti biologisesti saatavilla oleva sytomegalovirus (CMV) -yhdiste. Se on tällä hetkellä ainoa vaiheen 3 kliinisessä kehityksessä, jota käytetään kiinteiden elinsiirtojen (SOT) tai hematopoieettisten solujen siirroissa (HCT) elinsiirron jälkeisten viruslääkkeiden hoitoon CMV-infektiota / tautia sairastaville potilaille. Kiinassa maribaviiri sai implisiittisen lisenssin kliinisiin tutkimuksiin huhtikuussa 2020, ja sen kehitysindikaatiot ovat: sytomegaloviruksen (CMV) infektion tai taudin hoitoon.

Maribaviiri on ainoa CMV-viruslääke, joka kohdistaa ja estää UL97-proteiinikinaasia ja sen luonnollista substraattia. Nykyinen CMV-hoito liittyy vaikeisiin kompromisseihin, mukaan lukien toksisuuden ja viremian puhdistuman hallinta. Hyväksynnän jälkeen maribaviirilla on mahdollisuus määrittää tulenkestävän CMV: n hoito uudelleensiirron jälkeen resistenssistä riippumatta.

TAK-620-303 -tutkimus suoritetaan tulenkestävän siirteen saajilla, joko lääkeresistenssin (R / R) sytomegaloviruksen (CMV) infektion / taudin kanssa tai ilman, ja viruslääke TAK-620 (maribaviiri) on tutkittavana. ) Verrattiin tavanomaisiin viruslääkkeisiin (tutkijan määrittelemä hoito [IAT], yhden tai useamman seuraavan lääkkeen yhdistelmä: gansikloviiri, valgansikloviiri, foskarneetti, sidofoviiri). Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on CMV-viremian puhdistumisnopeus, joka on vahvistettu 8. hoidon viikolla (hoitojakson lopussa), ja keskeinen toissijainen päätetapahtuma on CMV-puhdistuman nopeus ja oireiden hallinta, joka pidetään 16. viikkoon saakka.

Kokouksessa julkaistut tiedot osoittivat, että niiden elinsiirtopotilaiden joukossa, joiden perustutkimuksessa todettiin olevan genotyyppiresistentti CMV-infektio, niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat vahvistetun CMV-viremiapuhdistuman tutkimuksen 8. viikolla (hoidon lopussa) maribaviirihoitoryhmä (62,8%, 76/121) oli yli kolminkertainen IAT-hoitoryhmään (20,3%, 14/69) (oikaistu ero [95% CI]: 44,1% [31,3, 56,9]).

Tutkimuksen tulokset koko tutkimuspopulaatiosta osoittivat, että maribaviiri oli CMV-viremian puhdistumisnopeuden suhteen parempi kuin perinteinen antiviraalinen hoito tutkimuksen 8. viikolla. Erityisesti: tutkimuksen kahdeksannella viikolla viruslääkehoitoa saaneilla elinsiirtopotilailla, joko lääkeresistenssillä (R / R) tai ilman, CMV-tauti / infektio, niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat vahvistetun CMV-viremian puhdistuman (55,7%, n=131/235) oli yli kaksinkertainen verrattuna tavanomaiseen hoitoryhmään (23,9%, n=28/117) (oikaistu ero [95%: n luottamusväli]: 32,8% [22,8-42,7]; p&<0,001>

Tässä tutkimuksessa maribaviirilla hoidetuilla elinsiirtopotilailla hoitoon liittyvien toksisuuksien ilmaantuvuus oli vähäisempää, mikä on yleistä tavanomaisessa viruslääkkeessä. Erityisesti maribaviirilla hoidetuilla elinsiirtopotilailla hoitoon liittyvän neutropenian ilmaantuvuus oli pienempi kuin valgansikloviirilla / gansikloviirilla hoidetuilla elinsiirtopotilailla (1,7% [4/234] vs 25% [14/56]) verrattuna foskarnettihoitoa saaneisiin elinsiirtopotilaisiin. , hoitoon liittyvän akuutin munuaisvaurion ilmaantuvuus on pienempi (1,7% [4/234] vs. 19,1 [9/47]). Haittatapahtumien (TEAE) ilmaantuvuus minkä tahansa hoidon tasolla maribaviiriryhmässä oli 97,4% (tavanomaisessa hoitoryhmässä) ja 91,4% (106/116). Maribaviiriryhmän yleisimmät TEAE: t olivat makuhäiriöt (35,9%, 84/234), pahoinvointi (8,5%, 20/234) ja oksentelu (7,7%). TEAE: n ilmaantuvuus maribaviiriryhmässä ja perinteinen hoitoryhmä, jotka johtivat tutkimuslääkkeen lopettamiseen, olivat vastaavasti. Ne olivat 13,2% (31/234) ja 31,9% (37/116). Hoitoon liittyvistä vakavista TEAE: ista johtui 2 kuolemaa (yksi kussakin hoitoryhmässä).

Tohtori Rafael Duarte Madridin Puerron yliopistollisesta sairaalasta sanoi: "Transplantaatiostajat, joilla on sytomegalovirustartunta ja jotka ovat resistenttejä perinteisille viruslääkkeille, ovat vaikeimmin hoidettavissa. Nykyiset hoitovaihtoehdot ovat hyvin rajalliset. Huolellinen tasapaino puhdistuman ja sivuvaikutusten hallinnan välillä. Uskomme näiden tietojen olevan tärkeitä, koska ne perustuvat aiemmin ilmoitettuihin tuloksiin, jotka tukevat maribaviirin potentiaalia. Hyväksynnän jälkeen maribaviiri muuttaa sytomegaloviruksen hallintaa näillä potilailla."

Sytomegalovirus (CMV) on beeta-herpesvirus, joka yleensä tartuttaa ihmisiä; 40% - 100% aikuisväestöstä on serologisia todisteita aikaisemmasta infektiosta. Henkilöillä, joilla on heikentynyt immuunijärjestelmä, voi kuitenkin kehittyä vakavia sairauksia, mukaan lukien potilaat, jotka saavat immunosuppressiivisia aineita, jotka liittyvät erilaisiin elinsiirtoihin (mukaan lukien HCT tai SOT). CMV on yleensä piilevä ja oireeton kehossa, mutta aktivoituu uudelleen immunosuppression aikana. Arviolta 200 000 aikuisen elinsiirron joukossa CMV on yksi yleisimmistä virusinfektioista elinsiirtopotilailla. Arvioitu ilmaantuvuus SOT-elinsiirtopotilailla on 16-56% ja HCT-elinsiirtojen saaneiden ilmaantuvuus on 30-70%. CMV: n uudelleenaktivointi voi johtaa vakaviin seurauksiin, mukaan lukien siirrettyjen elinten menetys, ja äärimmäisissä tapauksissa se voi olla kohtalokas. Olemassa olevat hoidot CMV-infektion hoitamiseksi elinsiirron jälkeen voivat osoittaa toksisuutta, vaatia annoksen muuttamista, vaatia sairaalahoitoa tai eivät välttämättä estä riittävästi viruksen replikaatiota.

Maribaviiri kuuluu lääkeryhmään, jota kutsutaan bentsimidatsolinukleosidiksi ja joka voi kohdistua estämään CMV: n UL97-proteiinikinaasia, mikä voi siten vaikuttaa useisiin CMV-replikaation keskeisiin prosesseihin, mukaan lukien virus-DNA-replikaatio, viruksen geeniekspressio, kapselointi ja kypsä päällyste. Kuori pakenee tartunnan saaneen solun ytimestä.

Maribaviiri on oraalinen biologisesti saatavilla oleva viruslääke, joka on tällä hetkellä kliinisen vaiheen III kehityksessä ja jossa arvioidaan hematopoieettisten kantasolujen siirtoa (HSCT) tai kiinteitä elimiä, joihin liittyy CMV-infektio ja jotka ovat resistenttejä tai vastustuskykyisiä nykyisille tavanomaisille CMV-terapeuttisille lääkkeille. SOT) vastaanottajat. Tällä hetkellä maribaviiria ei ole hyväksytty missään maassa. Yhdysvalloissa ja Euroopan unionissa maribaviirille on myönnetty harvinaislääketunnus (ODD) kliinisesti vaikean CMV-viremian hoitamiseksi korkean riskin potilasryhmissä ja CMV-taudin hoitamiseksi immuunipuutteisilla potilailla. Yhdysvalloissa maribaviirille on myönnetty myös läpimurtoainetunnus (BTD) CMV-infektion hoitamiseksi elinsiirtopotilailla.