Yhdysvaltain FDA hylkäsi terlipressiinin, ja se on listattu monissa maissa!

Mallinckrodt on globaali erikoislääkeyhtiö, jonka pääkonttori sijaitsee Isossa-Britanniassa. Äskettäin yritys ilmoitti, että Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on antanut täydellisen uuden lääkehakemuksen (NDA) terlipressiinille (terlipressiini) aikuisten potilaiden, joilla on tyypin 1 hepatorenaalinen oireyhtymä (HRS-1), vastauskirje (CRL) ). Yhteisön vertailulaboratoriossa FDA ilmoitti, että käytettävissä olevien tietojen perusteella virasto ei voi hyväksyä terlipressiinin nykyistä NDA: ta ja tarvitsee lisätietoja tukeakseen terlipressiinin positiivista riski-hyöty-ennustetta HRS-1-potilaiden hoidossa.

On syytä mainita, että FDA: n sydän- ja verisuonitautien ja munuaislääkkeiden neuvoa-antava komitea (CRDAC) äänesti tämän vuoden heinäkuussa äänin 8 puolesta ja 7 vastaan, suositellen terlipressiinin hyväksymistä. Komitean&# 39: n suositukset eivät kuitenkaan sido FDA: ta.

Yhdysvalloissa HRS-1 vaikuttaa 30000--40000 potilasta vuosittain, eikä HRS-1: lle ole tällä hetkellä hyväksyttyä lääkehoitoa. Hyväksyttyään terlipressiinistä tulee ensimmäinen lääke Yhdysvalloissa, joka hoitaa aikuisia potilaita HRS-1: llä. Aikaisemmin FDA myönsi terlipressiinin Fast Track Status (FTD) ja Orphan Drug Status (ODD) -tilat.

Terlipressiinin kemiallinen rakenne (kuvalähde: medchemexpress.cn)

Hepatorenaalioireyhtymä (HRS) on vakava komplikaatio, jota esiintyy potilailla, joilla on vaikea maksasairaus, kuten kirroosi, jossa on astsiitti, akuutti maksan vajaatoiminta ja alkoholihepatiitti, ja pääasiallinen ilmenemismuoto on munuaisten vajaatoiminta. Tyypin 1 hepatorenaalinen oireyhtymä (HRS-1) on akuutti, hengenvaarallinen oireyhtymä, joka aiheuttaa nopeasti etenevää akuuttia munuaisten vajaatoimintaa maksakirroosia sairastavilla potilailla. Ilman hoitoa taudin eloonjäämisajan mediaani on noin 2 viikkoa, kuolleisuus ylittää 80% 3 kuukauden kuluessa. Äskettäin julkaistu tutkimus osoitti, että Yhdysvalloista saatujen tietojen mukaan sairaaloiden kuolleisuus oli 34,2% (n=1133), ja vielä 14,4% (n=475) potilaista lähetettiin sairaalahoitokoteihin.

Terlipressiini on voimakas vasopressiinianalogi, joka vaikuttaa selektiivisesti V1-reseptoreihin arteriolien sileissä lihassoluissa. Yhdysvalloissa ja Kanadassa lääkettä tutkitaan HRS-1: n hoitoon. Yhdysvaltojen ja Kanadan ulkopuolella terlipressiini on hyväksytty käytettäväksi monissa maissa. Vuosikymmenien ajan lääke on ollut HRS-1-potilaiden hoidon standardi. Maissa, joissa terlipressiini on jo markkinoilla, terlipressiini yhdessä albumiinin kanssa on tällä hetkellä suositeltava HRS-1: n tavanomainen hoito-ohjelma.

Steven Romano, MD, Mallinckrodtin varatoimitusjohtaja ja tieteellinen johtaja, sanoi:" Vaikka olemme pettyneitä Yhdysvaltain FDA: n&# 39: n täydelliseen vastauskirjeeseen terlipressiinille, olemme edelleen varmoja vaiheen 3 VAHVISTAMISESTA tutkimustiedot, jotka ovat harvinaisia ​​Taudin suurin kliininen tutkimus. HRS-1 on monimutkainen sairaus, joka vaikuttaa kriittisesti sairaaseen potilasryhmään. Tällä hetkellä Yhdysvalloissa ei ole hyväksyttyä hoitoa. Olemme yllättyneitä ja eri mieltä Yhdysvaltojen FDA&# 39: n päätöksestä. Ja jatka sitoutumistasi kaikkien käytettävissä olevien vaihtoehtojen etsimiseen, jatka työskentelyä FDA: n kanssa saadaksesi hyväksynnän terlipressiinille tämän ratkaisemattoman ja hengenvaarallisen oireyhtymän ratkaisemiseksi."

Terlipressin&# 39: n uusi lääkehakemus (NDA) perustuu osittain vaiheen III CONFIRM -tutkimuksen (NCT02770716) tuloksiin. Tämä on suurin prospektiivinen tutkimus, joka on koskaan tehty HR-1-potilailla (n=300), ja se on myös seurausta 17 vuoden jatkuvasta terlipressiinin kehityksestä markkinointia varten Yhdysvalloissa ja Kanadassa. Tutkimuksen alustavat tulokset on ilmoitettu American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) -kokouksessa 2019. Verrattuna lumelääke + albumiinihoitoryhmään, terlipressiinihoitoryhmällä oli merkittävä käänteinen munuaisten toiminnan heikkeneminen, pitkäaikainen helpotus ja varhainen munuaisten korvaushoito (RRT). ) Vähentynyt kysyntä.

CONFIRM-kokeessa sovellettiin tiukkoja kriteereitä HRS-1: n määrittelemiseksi. Tulokset osoittivat, että verrattuna lumelääke + albumiinihoitoryhmään, tilastollisesti merkitsevästi suurempi osuus potilaista terlipressiini + albumiinihoitoryhmässä saavutti vahvistetun HRS-kääntymisen (VHRSR). Ensisijainen päätetapahtuma (29,1% vs. 15,8%, p=0,012). VHRSR määritellään seuraavasti: 2 peräkkäistä seerumin kreatiniiniarvoa [SCr] ≤ 1,5 mg / dl, vähintään 2 tuntia ennen 14. päivää tai ennen purkautumista, toisen SCr: n jälkeen ≤ 1,5 mg / dl, kohde ei selviydy vähintään 10 päivää munuaisten korvaushoidon [RRT] tapauksessa.

Lisäksi terlipressiinillä oli myös etuja tutkimuksen neljässä ennalta määritetyssä toissijaisessa päätetapahtumassa, mukaan lukien: (1) HRS: n kääntyminen, määritettynä SCr ≤ 1,5 mg / dl ennen 14. päivää tai ennen purkautumista (potilaiden suhde: 36,2% vs. 16,8%, p&<0,001). (2)="" pysyvä="" ylläpidetty="" hrs-kääntyminen="" määritellään="" hrs-palautumisen="" ylläpitämiseksi="" 30="" päivän="" sisällä="" ilman="" rrt="" dialyysihoitoa="" (potilas="" suhde:="" 31,7%="" vs="" 15,8%,="">< 0,003).="" (3)="" hrs:="" n="" kääntyminen="" systeemisen="" tulehdusvasteen="" oireyhtymän="" (sirs)="" alaryhmässä="" (potilaiden="" osuus:="" 33,3%="" vs.="" 6,3%,="">< 0,001).="" (4)="" vahvista="" hrs:="" n="" palautuminen="" ennen="" 30.="" päivää="" ilman="" hrs:="" n="" uusiutumista="" (potilaiden="" osuus:="" 24,1%="" vs.="" 15,8%,="" p="">

Turvallisuuden kannalta kahden ryhmän haittatapahtumat (AE) olivat samanlaisia. 65%: lla (n=130) terlipressiinihoitoryhmästä oli vakavia haittatapahtumia ja 60,6%: lla (n=60) lumelääkeryhmästä. Yleisimpiä vakavia haittatapahtumia olivat hengitysvajaus (10% vs. 3%) ja vatsakipu (5% vs. 1%).