CD73- estäjä AB680 + solunsalpaajahoito + anti- PD- 1- hoito vaikuttavat voimakkaasti

Arcus Biosciences on onkologiaan keskittyvä biofarmaseuttinen yritys, joka on omistautunut luomaan luokkansa parhaita syöpähoitoja. Äskettäin yhtiö julkisti vuoden 2021 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancer Symposium (ASCO GI) -tutkimuksessa metastasoituneen haimasyövän vaiheen I/Ib tutkimuksen ARC-8-annoksen suurentamisosan alustavat tiedot.

AB680 on ensimmäinen pieni molekyyli CD73: n estäjä, joka tulee klinikalle. Tiedot osoittavat, että ARC- 8- tutkimuksen annoksen suurentamisosan neljässä ensimmäisessä hoitokohortissa AB680- hoidon tavoitevaste (ORR) on 41%, mikä osoittaa paremmuutta nykyiseen standardihoitosuunnitelmaan verrattuna. (Tulokset: ARC- 8: Vaiheen 1/ 1b tutkimus AB680: n turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi + Solunsalpaajahoito + zimberelimabi (AB122) potilailla, joilla on hoito- naive metastasoitunut haima- adenokarsinooma)

AB680 (Kuvalähde: tsbiochem.com)

AB680 on erittäin voimakas ja selektiivinen pieni molekyyli CD73: n estäjä, joka on suunniteltu tarjoamaan erilaisia etuja monoklonaalisten vasta- aineiden kanssa, kuten CD73- entsyymiaktiivisuuden voimakkaampi estyminen (liukoinen ja soluihin sitoutunut) ja syvempi kasvaimen tunkeutuminen . CD73 on tärkein entsyymi, joka tuottaa immunosuppressiivaa adenosiinia kasvaimen mikroympäristössä. Se voi muuntaa adenosiinimonofosfaatin (AMP) adenosiiniksi ja muodostaa siten immunosuppression kasvaimen mikroympäristössä. CD73: n korkea ilmentyminen liittyy huomattavasti huonomman ennusteen monille kasvaintyypeille, mukaan lukien haimasyöpä.

Poistamalla tehokkaasti CD73- johdetun adenosiinin AB680 voi parantaa niiden hoitojen tehoa, joiden odotetaan aiheuttavan syöpää ehkäisevän immuunivasteen (esimerkiksi platinapohjaiset solunsalpaajahoidot yhdistettyjen/ ei yhdistettyjen PD- 1- hoitojen perusteella). AB680 on osoittanut hyvää turvallisuutta ja pitkää puoliintumisajan terveille vapaaehtoisille tehdyssä tutkimuksessa. Tällä hetkellä AB680: llä on meneillään vaiheen I/ Ib tutkimus metastasoituneen haimasyövän ensilinjan hoidosta.

ARC- 8 on avoin, monikeskusvaiheen I/ Ib kliininen tutkimus, jossa arvioidaan AB680: tä yhdessä nab- paklitaksaksielin ja gemsitabiinin (NP/ Gem) ja zimberelimabin (AB122, anti- PD- 1- vasta- aine) kanssa metastasoituneen haiman turvallisuuden ja ensilinjan hoidon kliinisen aktiivisuuden kanssa potilailla, joilla on kanava- adenokarsinooma (PDAC).

Alustavat turvallisuustulokset (turvallinen DCO 11.11.2020 alkaen): 19 potilasta sai AB680+NP/Gem+zimberelimabia, AB680: n annosalue oli 25- 100 mg, joka annettiin kerran 2 viikossa.

Kaikissa neljässä annoksen suurentamiskohortissa AB680+NP/Gem+zimberelimabin merkittävän lisäainetoksisuuden ei havaittu ylittävän odotettua NP/Gem+anti- PD- 1- yhdistelmää. 50 mg: n AB680- kohortissa esiintyi annosta rajoittava toksisuus (asteen 2 autoimmuunihepatiitti); steroidihoito ratkaisi tapahtuman täysin, ja potilas jatkoi tutkimushoitoa, mukaan lukien immunoterapiaa, ilman myöhempiä autoimmuunitapahtumia. Yleisimmät hoidon haittavaikutukset olivat väsymys (68%), anemia (53%), hiustenlähtö (42%), ripuli (42%) ja neutrofiilien määrän lasku (42%). Nämä tulokset ovat hyvin samankaltaisia kuin pelkästään NP/ Gemin käytön odotetut tulokset. Turvallisen DCO: n jälkeen muita annosta rajoittavia toksisia vaikutuksia ei ole raportoitu.

Alustavat tehokkuustulokset (teho DCO 9.12.2020 alkaen): Faasin I annoksen suurentamisosaan ilmoittautuneista 19 potilaasta 17 voidaan arvioida tehon arvioimiseksi, ja heistä 16 saa edelleen hoitoa tehon arvioinnin yhteydessä.

Tiedot osoittivat, että 88%: lla (n=15/ 17) potilaista leesio pieneni ainakin jonkin verran. Kaikissa annoksen suurentamiskohorteissa AB680- yhdistelmähoidon ORR- hoidon havaittiin olevan 41% (7/ 17), ja yhdellä potilaalla saavutettiin täydellinen remissio (CR). Yli 16 viikkoa hoidetuilla potilailla AB680- yhdistelmähoidon taudintorjuntasuhde (DCR) oli 85% (n=11/ 13). Hoitohyöty vaikuttaa pitkäkestävkäältä: kolmen ensimmäisen annoksen suurentamiskohortin korvaamattomista potilaista 10 potilasta 12:sta (83 %) jatkoi hoitoa, ja hoidon mediaaniaika oli 180 päivää.

Haimasyövän osalta viimeinen metastaattisen haimasyövän ensilinjan hoitoon hyväksytty lääke on Abraxane (nab-paklitasekseli). Kuten Yhdysvaltain FDA: n hyväksymän Abraxanen ja gemsitabiinin merkinnässä metastasoituneen haimasyövän ensilinjan hoitoon todettiin: ORR rekisteröintivaiheen 3 tutkimuksessa oli 23%, ja DCR oli 48% (>16 viikkoa).

Bill Grossman, MD, Arcuksen johtava lääketieteellinen johtaja, sanoi: "Tähänastisten tulosten perusteella 100 mg: n AB680-annos on valittu 2 viikon välein annokseksi tutkimuksen vaiheen 1b laajennettuun osaan. Kun otetaan huomioon, että AB680: tä on tähän mennessä lisätty solunsalpaajahoitoon ja anti- PD- 1- hoitoon. Havaittu toksisuus ei ole lisääntynyt, ja arvioimme myös 125 mg: n annosta 2 viikon välein kohortissa. Uskomme, että AB680:llä on potentiaalia olla ensimmäinen merkityksellinen edistysaskel haimasyövän hoidossa sen jälkeen, kun Abraxane hyväksyttiin vuonna 2013."