Yhdysvaltain FDA hyväksyy RET-estäjän Gavreton RET-fuusio-positiivisen keuhkosyövän hoidossa

CStone Pharmaceuticals -kumppani Blueprint Medicines ilmoitti äskettäin, että Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt tarkkuussyöpälääkkeen, RET-kinaasi-inhibiittorin Gavreton (pralsetinibi), RET-fuusio-positiivisten hoitoon. potilaat, joilla on metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC).

Samana päivänä FDA hyväksyi myös Gavreto&# 39: n uuden lääkehakemuksen (NDA) RET-mutantin medullaarisen kilpirauhaskarsinooman (MTC) ja RET-fuusio-positiivisen kilpirauhassyövän hoitoon, joka tarkistetaan todellisen aikainen onkologisen tarkastelun (RTOR) pilottihanke. FDA on myöntänyt tämän NDA: n ensisijaisen tarkastelun, ja Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) -päivämääräpäivä on 28. helmikuuta 2021.

On syytä mainita, että Gavreto on ainoa suun kautta otettava RET-hoito kerran päivässä, ja se on osoittanut pitkäaikaisen tehokkuuden ja korkean täydellisen remission määrän potilailla, joilla on RET-fuusio-positiivinen NSCLC. Hyväksyntä perustuu vaiheen I / II ARROW-tutkimuksen tuumorivasteisiin. Tulokset osoittavat, että riippumatta RET-fuusiokumppanista tai keskushermoston osallistumisesta, Gavreto on tehokas potilailla, joilla on RET-fuusio-positiivinen NSCLC, ja joillakin potilailla on saavutettu täydellinen remissio.

Rochen kanssa tehdyn yhteistyösopimuksen mukaan Blueprint ja Roche' s Genentech markkinoivat yhdessä Gavretoa Yhdysvaltain markkinoilla. Tämän vuoden heinäkuussa osapuolet allekirjoittivat 1,7 miljardin dollarin lisenssi- ja yhteistyösopimuksen. Roche sai Gavreton yksinoikeudet Yhdysvaltojen ulkopuolella (lukuun ottamatta Suur-Kiinaa) ja yhteiset kaupallistamisoikeudet Yhdysvaltojen markkinoilla. CStone Pharmaceuticalsilla on Gavreton yksinoikeuslisenssi Suur-Kiinassa.

Gavreto on kerran päivässä suun kautta annettava RET-kohdehoito, jonka on suunnitellut ja kehittänyt Blueprint Medicines. Se voi selektiivisesti ja voimakkaasti estää RET-muutoksia (fuusioita ja mutaatioita, mukaan lukien ennustetut lääkeresistenssimutaatiot), jotka aiheuttavat erilaisia ​​syöpiä, mukaan lukien noin 1-2% NSCLC-potilaista. Tällä hetkellä RET on yksi seitsemästä NSCLC-biomarkkerista, jotka voidaan kohdistaa FDA: n hyväksymillä tarkkuussyöpälääkkeillä.

Gavreto on 100 mg tabletti, ja suositeltu aloitusannos on 400 mg kerran päivässä. RET-biomarkkeritestaus on ainoa tapa tunnistaa, ovatko potilaat, joilla on metastaattinen NSCLC, kelpoisia Gavreto-hoitoon. RET-fuusiot voidaan tunnistaa käytettävissä olevilla biomarkkerien ilmaisumenetelmillä, mukaan lukien kasvainkudoksen seuraavan sukupolven sekvensointi tai nestemäiset biopsiat. ARROW-testissä seuraavan sukupolven sekvensointia, FISH: ää tai muita menetelmiä käytetään RET-fuusion havaitsemiseen.

Vaiheen I / II ARROW-tutkimuksen kasvaimen remissiotietojen perusteella Gavreto sai FDA: n nopeutetun hyväksynnän. Lääkkeen' käyttöaiheiden jatkuva hyväksyntä riippuu kliinisten hyötyjen todentamisesta ja kuvauksesta vahvistavissa kliinisissä tutkimuksissa. Tässä tutkimuksessa potilaat, joilla oli RET-fuusio-positiivinen NSCLC, saivat Gavretoa 400 mg kerran päivässä. Tiedot osoittivat: (1) 87 potilaalla, jotka olivat saaneet platinaa sisältävää kemoterapiaa, objektiivinen vastausprosentti (ORR) oli 57% (95%: n luottamusväli: 46-68%), täydellisen vasteen osuus (CR) oli 5,7%, ja Bittivasteen kestoa (DOR) ei ole vielä saavutettu (95%: n luottamusväli: 15,2 kuukautta, ei voida arvioida). (2) 27 äskettäin hoidetun potilaan joukossa, jotka eivät olleet saaneet platinaa sisältävää kemoterapiaa, ORR oli 70% (95%: n luottamusväli: 50--86%), CR oli 11% ja mediaani-DOR oli 9,0 kuukautta (95%: n luottamusväli: 6,3) kuukautta, ei voida arvioida). Gavreton lääkemerkintä sisältää varoitukset ja varotoimet interstitiaalisesta keuhkosairaudesta / keuhkokuumeesta, verenpainetaudista, maksatoksisuudesta, verenvuototapahtumista, heikentyneen haavan paranemisen riskistä ja alkion ja sikiön toksisuuden riskistä.

Pralsetinibin molekyylirakenne (kuvalähde: aobious.com)

RET-aktivoidut fuusiot ja mutaatiot ovat keskeisiä taudinaiheuttajia monille syöpätyypeille, mukaan lukien NSCLC ja MTC. RET-fuusioihin osallistuu noin 1-2% NSCLC-potilaista, noin 10-20% papillaarista kilpirauhaskarsinoomaa (PTC) sairastavista potilaista, ja RET-mutaatioihin liittyy noin 90% potilaista, joilla on edennyt MTC. Lisäksi matalataajuisia RET-muutoksia on havaittu myös kolorektaalisyövässä, rintasyövässä, haimasyövässä ja muissa syöpissä, ja RET-fuusiota on havaittu myös potilailla, joilla on lääkeresistentti EGFR-mutantti NSCLC.

pralsetinibin on suunnitellut Blueprint Medicinesin tutkimusryhmä omistetun yhdistekirjastonsa perusteella. Prekliinisissä tutkimuksissa pralsetinibi on aina osoittanut subnanomolaariset tiitterit yleisimpiä RET-geenifuusioita, aktivoivia mutaatioita ja resistenssimutaatioita vastaan. Lisäksi pralsetinibin selektiivisyys RET: n suhteen on parantunut merkittävästi hyväksyttyihin monikinaasin estäjiin verrattuna. Niistä pralsetinibin tehokkuus on yli 90 kertaa korkeampi kuin VEGFR2: lla. Estämällä primaarisia ja sekundaarisia mutaatioita pralsetinibin odotetaan voittavan ja estävän kliinisen lääkeresistenssin esiintymisen. Tämän hoitomenetelmän odotetaan saavuttavan pitkäaikaisen kliinisen remission potilailla, joilla on erilaiset RET-variantit, ja sillä on hyvä turvallisuus.

On syytä mainita, että Eli Lilly Retevmo (selperkatinibi) on ensimmäinen hyväksytty RET-estäjä. Lääkkeen on kehittänyt Loxo Oncology, onkologiayritys Eli Lillyn johdolla, ja Yhdysvaltain FDA hyväksyi sen tämän vuoden toukokuussa. Sitä käytetään potilaiden, joilla on kolmen tyyppisiä kasvaimia ja joilla on geneettisiä muutoksia (mutaatioita tai fuusioita) RET-geenissä: ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), medullaarinen kilpirauhassyöpä (MTC), muut kilpirauhassyövän tyypit.

Lääkityksen osalta Retevmo otetaan suun kautta kahdesti päivässä ruoan kanssa tai ilman. Retevmo on ensimmäinen terapeuttinen lääke, joka on hyväksytty erityisesti syöpäpotilaille, joilla on RET-geneettisiä muutoksia. Lääke soveltuu seuraavien hoitoon: (1) aikuispotilaat, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen NSCLC; (2) Potilaat, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen MTC ja jotka ovat yli 12-vuotiaita ja tarvitsevat systeemistä hoitoa; (3) ovat yli 12-vuotiaita ja tarvitsevat systeemistä hoitoa ja ovat radioaktiivisia Potilaita, joilla on pitkälle edennyt RET-fuusio-positiivinen kilpirauhassyöpä ja jotka ovat lopettaneet reaktion joditerapialle tai eivät sovellu radioaktiiviseen jodihoitoon. On erityisen syytä mainita, että jopa 50 prosentilla RET-fuusio-positiivisista NSCLC-potilaista voi olla kasvaimen aivometastaaseja. Potilailla, joilla oli lähtötason aivometastaaseja, Retevmo on osoittanut voimakkaan vaikutuksen, kallonsisäinen remissio (CNS-ORR) jopa 91% (n=10/11).