Ayvakit osoittaa vahvaa tehoa pitkälle edenneen SM:n hoidossa: Remissioaste on yhteensä 75%!

Blueprint Medicines, CStonen osakas, on tarkkuuslääkeyritys, joka on erikoistunut geneettisesti määriteltyyn syöpään, harvinaisiin sairauksiin ja syövän immunoterapiaan. Äskettäin yhtiö julkisti vaiheen I TUTKIMUSMATKAILIJAN ja vaiheen II PATHFINDER- kliinisten tutkimusten positiiviset tulokset, joissa arvioidaan kohdennettua syöpälääkettä Ayvakit (avapritinib) pitkälle edennyttä systeemistä mastosytoosia (SM) sairastavien potilaiden hoitoon.

Aiemmin ilmoitetun EXPLORER- tutkimuksen tulosten mukaisesti Ayvakit- hoito vähensi merkittävästi mastosolujen kuormitusta, ja sen kokonaisvasteaste oli korkea (ORR: 75%) ja täydellinen vaste (CR) ja kestävät kliiniset hyödyt, mukaan lukien pidennetty kokonaiselinaika ( Tässä tutkimuksessa Ayvakit oli yleensä hyvin siedetty, ja 200 mg: n turvallisuus kerran vuorokaudessa (QD) osoitti paranemista. Näiden tietojen perusteella Blueprint Medicines aikoo jättää Ayvakitille täydentävän uuden lääkehakemuksen (sNDA) pitkälle edenneen SM:n hoitoon Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirastolle (FDA) vuoden 2020 neljännellä neljänneksellä.

SM on harvinainen ja heikentävä sairaus. Kit D816V -mutaatio aiheuttaa lähes kaikki potilaat. Mastosolujen hallitsematon lisääntyminen ja aktivoituminen voi johtaa hengenvaarallisiin komplikaatioihin. Kehittyneistä SM- alatyypeistä aggressiivisen SM: n (ASM) kokonaiselinajan mediaani on noin 3, 5 vuotta ja SM: n mediaani käyttöjärjestelmä, jolla on niihin liittyviä hematologisia kasvaimia (SM- AHN), on noin 2 vuotta. Mastosolu Leukemian (MCL) mediaani käyttöjärjestelmä on alle 6 kuukautta. Ayvakit on sm: n täsmähoito, ja se on ainoa erittäin voimakas KIT D816V - estäjä, joka on kliinisesti todistettu SM: ssä.

Tällä hetkellä ei ole hyväksyttyä hoitoa, joka selektiivisesti estäisi KIT D816V - mutaatiota. Multikinaasinestäjä midostaurin on hyväksytty pitkälle edenneen SM: n hoitoon. IWG:n kriteerien mukaan ORR on 28 prosenttia. ORR määritellään täydelliseksi remissioksi, osittaiseksi remissioon tai kliiniseen paranemiseen.

Andy Boral, MD, Blueprint Medicinesin johtava lääkäri sanoi: "Tarvitaan kiireellisesti uusia hoitovaihtoehtoja pitkälle edenneeseen SM: hen liittyvän mastosolujen soluttautumisongelman ratkaisemiseksi. Vaikka on olemassa terapeuttisia toimenpiteitä, tämä johtaa usein laajoihin elinvaurioihin ja alhaisiin eloonjäämislukuihin. Nämä tärkeimmät tiedot korostavat Ayvakitin näyttämiä transformatiivisia vaikutuksia: potilaan mastosolujen kuormitus vähenee merkittävästi, pitkäkestoinen vaste syvenee ajan myötä ja kokonaiselinaika on huomattavasti pidempi kuin historialliset tulokset. Näiden positiivisten positiivisten tietojen perusteella tavoitteenamme on tuoda tämä lupaava hoito nopeasti potilaille tavoitteena parantaa ja pidentää heidän elinikäänsä nykyisin saatavilla olevien hoitojen ulkopuolelle."

EXPLORER- ja PIONEER-testitiedot:

Näissä kahdessa tutkimuksessa 85 potilaan teho arvioitiin muunnettujen IWG- MRT- ECNM- kriteerien (IWG- kriteerit) mukaisesti, mukaan lukien 44 potilasta, joita hoidettiin aloitusannoksella 200 mg kerran vuorokaudessa (QD). Huipputulosten raportoinnille määräaika: EXPLORER-kokeilu on 27.5.2020, PHTHFINDER-kokeilu 23.6.2020 ja keskuksen tarkastelema lieventämisarviointi valmistuu syyskuussa 2020. Rekisteröinnin päätetapahtuma perustuu kokonaisvasteasteen (ORR) ja vasteen keston (DOR) keskeiseen tarkasteluun. ORR määritellään täydelliseksi remissioksi, osittaiseksi remissioksi tai perifeerisen verenkierron täydellisen tai osittaisen toipumisen kliiniseksi paranemiseksi (CR/ CRh). Kaikki raportoidut kliiniset vasteet on vahvistettu.

EXPLORER- tutkimuksessa 53 potilasta voitiin arvioida remission osalta, seuranta- ajan mediaani oli 27, 3 kuukautta, ORR oli 76% (95% CI: 62%, 86%) ja 36% potilaista saavutti CR/ CRh. Dorin mediaani oli 38, 3 kuukautta (95%: CI: 21, 7 kuukautta, NE). Käyttöjärjestelmän mediaania ei voida arvioida (95% CI: 46, 9 kuukautta, NE).

PHTHFINDER- tutkimuksen ennalta määritetty välianalyysi osoitti, että remission osalta voidaan arvioida 32 potilasta, joiden seuranta- ajan mediaani on 10, 4 kuukautta, ORR 75% (95% CI: 57%, 89%) ja 19% potilaista saavutti CR / CRh. Lisäksi tiedot osoittivat, että helpotus syveni edelleen ajan mittaan EXPLORER-tutkimuksen mukaisesti. Dor- hoidon mediaania ei voi arvioida (95% CI: NE, NE), eikä käyttöjärjestelmää arvioitu PHTHFINDER- tutkimuksessa potilaiden ilmoittautumisajan vuoksi. PHTHFINDER-tutkimuksen huipputulokset perustuvat ennalta suunniteltuun analyysiin Ayvakitin paremmuuden ja aiemmin ilmoitetun ORR:n (28 %) monikinaasinestäjä midostaurinista IWG-kriteerien perusteella. Välianalyysi saavutti ensisijaisen päätetapahtuman (p=0,0000000016).

200 mg: n QD- annosryhmän kokonaistehoanalyysissä tehoa voitiin arvioida 44 potilaalla, ja seuranta- ajan mediaani oli 10, 4 kuukautta. Tässä ryhmässä ORR oli 68%, ja 18% potilaista saavutti CR/ CRh.

Turvallisuustiedot olivat yhdenmukaisia aiemmin raportoitujen tulosten kanssa, eikä uusia signaaleja havaittu. Ayvakit on yleensä hyvin siedetty, ja useimmat haittavaikutukset (AE) ilmoitetaan luokkana 1 tai 2. Explorer- ja PHTHFINDER- tutkimuksissa Ayvakit osoitti, että kaikkiin annoksiin verrattuna siedettävyys parani 200 mg: n QD: n aloitusannoksella. Näissä kahdessa tutkimuksessa 8, 1% potilaista keskeytti Ayvakit- hoidon hoitoon liittyvien haittavaikutusten (TRAE) vuoksi.

Aiemmin raportoidun EXPLORER- tutkimuksen tulokset osoittivat, että aiemmin ollut vaikea trombosytopenia (Blueprint Medicinesin arvioiden mukaan noin 10– 15%: lla pitkälle edennyttä SM: ää sairastavista potilaista) ja 300 mg: n QD: n tai sitä suurempi aloitusannos on kallonsisäinen verenvuoto (ICB ) Riskitekijät. Näiden tietojen perusteella Blueprint Medicines toteutti explorer - ja PATHFINDER- tutkimuksissa hoidonhallintaohjeita, mukaan lukien aiemmin olemassa 2000- 1990- annoksen käytön keskeyttämistä koskevat kriteerit, verihiutaleiden rutiiniseuranta ja vaikean trombosytopenian annoksen keskeyttämisen hätäohjeet. Explorer- ja PATHFINDER- tutkimuspotilaista, joilla ei aiemmin ollut vaikeaa trombosytopeniaa, 2 potilasta (2, 6%) oli ICB-tapahtuma. Nämä kaksi haittatapahtumaa olivat sekä asteen 1 että oireettomia. Nämä turvallisuustiedot todentavat hoidonhallintaohjeiden kliiniset vaikutukset.

Ayvakitin vaikuttava lääkeaine on avapritinibi, joka voi selektiivisesti ja voimakkaasti estää KIT- ja PDGFRA- mutanttikinaasteja. Lääke on tyypin I estäjä, joka on suunniteltu kohdistamaan aktiivinen kinaasin konformaatio; kaikki onkogeeniset kinaasisignaalit tämän conformaation kautta. Avapritinibilla on osoitettu olevan monenlaisia estävää vaikutusta GIST: ään liittyviin KIT - ja PDGFRA- mutaatioihin, mukaan lukien voimakas vaikutus tällä hetkellä hyväksyttyjen hoitojen resistenssiin liittyvien silmukkamutaatioiden aktivoimista vastaan.

Hyväksyttyihin multikinaasinestäjiin verrattuna avapritinibi on KIT: lle ja PDGFRA: lle huomattavasti selektiivisempää kuin muut kinaasit. Lisäksi avapritinibi on ainutlaatuisesti suunniteltu sitoutumaan ja estämään selektiivisesti D816- mutaatiosarjaan, joka on yleinen taudin kuljettaja noin 95%: lla systeemistä mastosytoosia (SM) sairastavista potilaista. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että avapritinibi voi voimakkaasti estää KIT D816V: tä subnanomolarisella teholla ja sillä on vain vähän kohteen vastaista aktiivisuutta.

Yhdysvaltain FDA hyväksyi Ayvakitin tammikuussa 2020 niiden aikuispotilaiden hoitoon, joilla on siunaamaton tai metastasoitunut GIST ja joilla on mutaatio verihiutaleista johdetun kasvutekijäreseptori alfan (PDGFRA) geenin exon 18: ssa (mukaan lukien PDGFRA D842V - mutaatio). On syytä mainita, että Ayvakit on ensimmäinen GIST: lle hyväksytty täsmähoito ja ensimmäinen lääke, jolla on suuri aktiivisuus GIST: ää vastaan ja mutaatio PDGFRA- geenin exon 18: ssa.

CStone Pharmaceuticals pääsi yksinoikeusyhteistyö- ja lisenssisopimukseen Blueprint Medicinesin kanssa ja sai kolmen lääkeehdokkaan, mukaan lukien Ayvakit, kehitys- ja kaupallistamisoikeudet Suur-Kiinassa. Tämän vuoden maaliskuussa CStone Pharmaceuticals ilmoitti jättävänsä uuden lääkeluettelohakemuksen avapritinibille Taiwanissa, Kiinassa. Tämän vuoden huhtikuussa CStone Pharmaceuticals ilmoitti, että National Medical Products Administration (NMPA) hyväksyy hakemuksia uudesta lääkeoppritinibistä, joka kattaa kaksi käyttöaihetta: 1) Verihiutaleista johdettua kasvutekijäreseptori alfaa (PDGFRA) kantavien potilaiden hoitoon aikuispotilaat, joilla on kaatumaton tai metastasoitunut GIST ja joiden mutaatiot ovat ekso-18:ssa (mukaan lukien PDGFRA D842V -mutaatio); (2) Aikuispotilaat, joilla on neljännen linjan siunaamaton tai metastasoitunut GIST. Tämä on CStonen ensimmäinen uusi lääkelistaussovellus, jonka NMPA on hyväksynyt, mikä on tärkeä askel yhtiön kaupallisessa muutoksessa.