CStonen pralsetinibi retfuusiopositiivista pitkälle edennyttä keuhkosyöpää sairastavien kiinalaispotilaiden hoidossa: Remissioaste yhteensä 57%!

CStone Pharmaceuticals julkisti äskettäin RET-estäjä pralsetinibin keskeisen tutkimuksen maailmanlaajuisessa vaiheen I/II NUOLESSA 21st World Lung Cancer Conference (WCLC) -verkkokonferenssissa vuonna 2020, jota isännöi Kansainvälinen keuhkosyövän tutkimusyhdistys. Kiinalaispotilaita Kiinassa tehdyn tutkimuksen tulokset. Tulokset osoittavat, että pralsetinibillä on ylivoimainen ja pitkäkestävinen kliininen kasvainaktiivisuus ja se on hyvin siedetty ja turvallinen kiinalaisilla potilailla, joilla on pitkälle edennyt RET- fuusiopositiivinen ei- pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), jotka ovat aiemmin saaneet platinapohjaista solunsalpaajahoitoa.

pralsetinibi on voimakas ja selektiivinen RET- estäjä, jonka on kehittänyt Blueprint Medicines, joka on CStone Pharmaceuticalsin kumppani. Kesäkuussa 2018 CStone Pharmaceuticals and Blueprint Medicines teki yksinoikeusyhteistyö- ja lisenssisopimuksen pralsetinibin yksinomaisen kehitys- ja kaupallistamisoikeuden saamiseksi Suur-Kiinassa, mukaan lukien Manner-Kiina, Hongkong, Macao ja Taiwan.

On syytä mainita, että heinäkuussa 2020 Roche ja Blueprint Medicines allekirjoittivat lisenssi- ja yhteistyösopimuksen, joka sai yksinoikeuden kehittää ja kaupallistaa oraalinen RET-estäjä pralsetinibi Yhdysvaltojen ulkopuolella (lukuun ottamatta Suur-Kiinaa). Yhdysvalloissa Rochen tytäryhtiö Genentech sai pralsetinibin yhteiset kaupallistamisoikeudet ja jakoi voitot tasapuolisesti.

pralsetinibi on suun kautta otettava, kerran vuorokaudessa voimakas ja erittäin selektiivinen RET- estäjä, jonka kauppanimi on Gavreto. Tällä hetkellä Yhdysvaltain FDA on hyväksynyt lääkkeen hoitoon: (1) Aikuiset potilaat, joilla on metastasoitunut RET-fuusiopositiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, joka on vahvistettu FDA: n hyväksymällä toteamismenetelmällä; 2) 12-vuotiaat ja sitä vanhemmat, jotka tarvitsevat systeemistä hoitoa Aikuiset ja lapset, joilla on pitkälle edennyt tai metastasoitunut RET-mutatoitunut medullaarinen kilpirauhassyöpä; (3) Aikuiset ja lapset, joilla on pitkälle edennyt tai metastasoitunut RET-fuusiopositiivinen kilpirauhassyöpä, joka vaatii systeemistä hoitoa ja on radioideiinin tulenkestävä (tarvittaessa). pralsetinibia ei ole hyväksytty muihin käyttöaiheisiin Yhdysvalloissa, eivätkä Kiina tai muiden alueiden lääketieteelliset sääntelyvirastot ole tehneet hyväksymispäätöstä pralsetinibin käyttöaiheista.

ARROW-tutkimus (NCT03037385) on maailmanlaajuinen vaiheen I/II kliininen tutkimus, jossa arvioidaan pralsetinibin turvallisuutta potilailla, joilla on RET- fuusiopositiivinen NSCLC, RET mutantti medullaarinen kilpirauhassyöpä (MTC) ja muut pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet RET- fuusiolla, siedettävyys ja tehokkuus. Tiedot osoittavat, että pralsetinibillä on laaja ja pitkäaikainen kasvainten vastainen vaikutus erilaisissa kehittyneissä RET- variantti- kiinteissä kasvaimissa (mukaan lukien RET- fuusio- positiivinen NSCLC).

Kokouksessa raportoidut tulokset osoittivat, että kiinalaispotilailla, joilla oli RET- fuusiopositiivinen NSCLC ja jotka olivat aiemmin saaneet platinapohjaista solunsalpaajahoitoa ARROW- tutkimuksessa, pralsetinibin teho ja turvallisuus (400 mg kerran vuorokaudessa) olivat yhdenmukaisia aiemmin raportoitujen maailmanlaajuista potilasta koskevien tietojen kanssa. Tämä on ensimmäinen kerta, kun pralsetinibia käytetään platinaa sisältävää solunsalpaajahoitoa saaneiden kiinalaispotilaiden ret- fuusiopositiivista NSCLC: tä sairastavien potilaiden hoitoon.

Tietojen jättöpäivästä (22.5.2020) alkaen yhteensä 37 potilasta, joilla oli pitkälle edennyt RET- fuusiopositiivinen NSCLC 10 kiinalaisesta tutkimuskeskuksesta, otettiin mukaan maailmanlaajuiseen ARROW- tutkimukseen, ja he saivat aloitusannoksen 400 mg (kerran vuorokaudessa) pralsetinibihoitoa. Kaikki potilaat saivat vähintään yhden platinapohjaisen solunsalpaajahoidon, noin puolet (49 %) potilaista oli saanut >=3 systeemihoitoa ja 32% potilaista sai >=3 solunsalpaajahoitoa. Kasvaimen remissio arvioitiin sokkoutuneen riippumattoman keskuksen katsauksen (BICR) avulla käyttämällä "Solid Tumor Response Evaluation Criteria" (RECIST) -versiota 1.

Tehokkuus: pralsetinibillä on vahva kliininen vaikutus RET- fuusiopositiiviseen NSCLC: hen platinaa sisältävän solunsalpaajahoidon jälkeen: (1) Niiden 32 potilaan joukossa, joilla oli BICR: n mukaan määritetty arvio arvioitavissa olevasta leesiosta lähtötilanteessa, vahvistettu objektiivinen vaste (ORR) oli 56 % (95% CI: 38- 74%), mukaan lukien 1 täydellinen remissio ja 17 osittaista remissiota (PR). Lisäksi on vahvistettava kaksi PR:tä. Taudintorjuntaprosentti (DCR) oli 97%, josta yksi tapaus ei ollut korvaamaton. (2) 18 potilaalla, joilla oli vahvistettu remissio, ensimmäisen remission mediaaniaika oli 1, 9 kuukautta. (3) Tietojen katkaisupäivästä lähtien 89% (16/18) vahvistetuista remissiopotilaista saa edelleen hoitoa. (4) Vasteen keston mediaania ei saavutettu, ja 6 kuukauden dor- korko oli 83%. (5) Ret-fuusion genotyypistä riippumatta remissio on olemassa.

Turvallisuus: pralsetinibi on hyvin siedetty ja sen turvallisuus on hallinnan mahdollista. Tutkimuksessa pralsetinibi oli hyvin siedetty, eikä hoidon lopettamista tai pralsetinibiin liittyvien haittatapahtumien aiheuttamaa kuolemaa ollut.

Pralsetinibin molekyylirakenne (kuvalähde: aobious.com)

RET-aktivoidut fuusiot ja mutaatiot ovat keskeisiä taudin ajureita monille syöpätyypeille, kuten NSCLC: lle ja MTC: lle. RET- fuusioon osallistuu noin 1– 2% NSCLC- potilaista ja noin 10– 20% papillaarista kilpirauhassyöpää (PTC) sairastavista potilaista, kun taas RET- mutaatioihin osallistuu noin 90% pitkälle edennyttä MTC: tä sairastavista potilaista. Lisäksi matalataajuisia ret- muutoksia on havaittu myös suolistosyövässä, rintasyövässä, haimasyövässä ja muissa syövissä, ja RET- fuusiota on havaittu myös potilailla, joilla on lääkeresistentti, EGFR- mutatoitunut NSCLC.

pralsetinibin suunnitteli Blueprint Medicinesin tutkimusryhmä oman yhdistelmäkirjastonsa perusteella. Prekliinisissä tutkimuksissa pralsetinibi on aina osoittanut subnanomolarisia titteriä yleisimpiä RET- geenifuusioita vastaan aktivoiden mutaatioita ja lääkeresistenssimutaatioita. Lisäksi pralsetinibin sektiivisyys RET: lle paranee merkittävästi verrattuna hyväksyttyihin multikinaasinestäjiin. Niistä pralsetinibin teho on yli 90 kertaa suurempi kuin VEGFR2: n. Estämällä primaarisia ja sekundaarisia mutaatioita pralsetinibin odotetaan voittavan ja estävän kliinisen lääkeresistenssin esiintymisen. Tämän hoitomenetelmän odotetaan saavuttavan pitkäaikaisen kliinisen remission potilailla, joilla on eri RET- variantit, ja sillä on hyvä turvallisuus.

On syytä mainita, että Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) on ensimmäinen hyväksytty RET- estäjä. Lääkkeen on kehittänyt Loxo Oncology, onkologian yritys Eli Lillyn alla, ja Yhdysvaltain FDA hyväksyi sen toukokuussa 2020. Sitä käytetään ret- geenin kolmentyyppisiä kasvaimia sairastavien potilaiden hoitoon geneettisillä muutoksilla (mutaatioilla tai fuusioilla): ei- pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), medullaarinen kilpirauhassyöpä (MTC), muut kilpirauhassyövän tyypit.

Lääkityksen osalta Retevmo otetaan oraalisesti kahdesti päivässä ruoan kanssa tai ilman ruokaa. Retevmo on ensimmäinen terapeuttinen lääke, joka on hyväksytty erityisesti ret- geneettisiä muutoksia kantaville syöpäpotilaille. Lääke soveltuu: (1) aikuispotilaiden hoitoon, joilla on pitkälle edennyt tai metastasoitunut NSCLC; (2) Pitkälle edennyttä tai metastasoitunutta MTC: tä sairastavilla potilailla, jotka ovat ≥ 12- vuotiaita ja tarvitsevat systeemistä hoitoa; (3) ≥ 12- vuotiaita ja tarvitsevat systeemistä hoitoa ja ovat radioaktiivisia Potilaita, joilla on pitkälle edennyt RET-fuusiopositiivinen kilpirauhassyöpä ja jotka ovat lopettaneet jodihoitoon reagoimisen tai jotka eivät sovellu radioaktiiviseen jodihoitoon. On erityisen syytä mainita, että jopa 50%: lla RET- fuusiopositiivisista NSCLC- potilaista voi olla kasvaimen aivojen etäpesäkkeitä. Potilailla, joilla on aivojen lähtötilanteen etäpesäkkeitä, Retevmolla on ollut voimakas vaikutus, ja kallonsisäinen remissio (CNS- ORR) on jopa 91% (n =10/ 11).