Yhdysvaltain FDA hyväksyy Tepmetko: Maailman ensimmäinen suullinen MET-estäjä METex14: n hoitoon ohittaen muutokset NSCLC: ssä

Merck KGaA ilmoitti äskettäin, että Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt kohdennetun syöpälääke Tepmetkon (tepotinib), joka on erittäin selektiivinen, kerran vuorokaudessa suun kautta otettava MET- estäjä pitkälle edennyttä ei- pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) sairastavien aikuispotilaiden hoitoon, jotka kantavat MET exon 14 ohitusmuutosta (METex14 ohitus). Tepmetko sai ensisijaisen tarkastelun ja nopeutetun hyväksynnän FDA:n reaaliaikaisen onkologian katsauksen (RTOR) pilottiohjelman kautta. Hyväksyntä perustuu tietoihin vasteen kokonaismäärästä ja vasteen kestosta, ja tämän käyttöaiheen jatkuva hyväksyminen riippuu varmistuskokeiden kliinisten hyötyjen todentamista ja kuvausta.

Maaliskuussa 2020 Tepmetko sai Japanissa maailman ensimmäisen viranomaishyväksynnän potilaille, joilla on siedättämätön, pitkälle edennyt tai toistuva NSCLC ja jotka ovat jättäneet muutokset metex14:ssä väliin. Marraskuussa 2020 Euroopan lääkevirasto (EMA) hyväksyi Teppetkon hakemuksen ja aloitti tarkistusprosessin.

On syytä mainita, että Teppetko on maailman ensimmäinen suun kautta otettava met-estäjä, joka on hyväksytty pitkälle edennyttä NSCLC- potilaiden hoitoon met- geneettisistä muutoksista. Japanissa Teppetkolle myönnettiin harvinaislääkkeiden nimitys (ODD) ja SAKIGAKE-nimitys (Innovatiivinen lääke). Yhdysvalloissa Teppetkolle myönnettiin harvinaislääkkeiden nimitys (ODD) ja läpimurtohuumeiden nimitys (BTD).

Tepmetko on myös ensimmäinen ja ainoa Yhdysvaltain FDA: n hyväksymä met- estäjä METex14- potilaiden hoitoon ohitettu metastasoitunut NSCLC. Syyskuussa 2020 hyväksyttiin Novartisin kohdennettu syöpälääke Tabrecta (capmatinib), joka on ensimmäinen FDA: n hyväksymä met- estäjä METex14- aikuispotilaiden hoidossa ohittaen metastaattisen NSCLC: n muutokset.

Sekä Tepmetko että Tabrecta on hyväksytty käytettäväksi potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa (ensilinjan hoitoa) ja potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa (hoitoa). Lääkityksen osalta Tepmekto otetaan oraalisesti kerran päivässä, ja Tabrecta otetaan oraalisesti kahdesti päivässä.

Tepmetkon viranomaishyväksyntä perustuu vaiheen II vision avaintutkimuksen (NCT02864992) tietoihin. Tämä on laajain kliininen tutkimus, joka on tähän mennessä tehty metastasoitunilla NSCLC- potilailla, joilla on METex14- ohitusmuutoksia. Tepmetko- hoitoa sai yhteensä 152 METex- ohitusmuutosta saanutta NSCLC- potilasta.

Tulokset osoittivat, että Teppetkon kokonaisvaste (ORR) oli 43% potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa (n=69, aloitushoitoryhmä) ja aiemmin hoidetuilla potilailla (n=83, hoidettu ryhmä). 99% CI: 32- 56) ja 43% (95%CI: 33- 55), vasteen keston mediaani (DOR) oli 10, 8 kuukautta ja 11, 1 kuukautta, ja vasteaika 2 ryhmässä ≥ 6 kuukautta Potilaiden osuus oli 67% ja 75%, ja niiden potilaiden osuus, joilla oli remissioaika ≥ 9 kuukautta, oli vastaavasti 30% ja 50%.

Turvalliseen populaatioon kuului 255 METex14 skip change -positiivista NSCLC- potilasta, jotka saivat Tepmetko- hoitoa VISION- tutkimuksessa. 1 tapaus (0,4 %) kuoli keuhkokuumeeseen, 1 tapaus (0,4 %) kuoli maksan vajaatoimintaan ja 1 tapaus (0,4 %) kuoli liiallisen nesteen aiheuttamaan hengenahdisteeseen. Vakavia haittavaikutuksia esiintyi 45%: lla Tepmetko- hoitoa saanista potilaista. Vakavat haittavaikutukset> joihin ilmaantuvuus oli 2%, mukaan lukien keuhkoveritulppa (7%), keuhkokuume (5%), turvotus (3,9%), hengenahdistus (3,9%), yleisen terveyden heikkeneminen (3,5%), keuhkoembolia (2 %) ja tuki- ja liikuntaelimistön kipu (2%). Yleisimmät haittavaikutukset (≥20 %) Teppetko- hoitoa saavien potilaiden turvotus, väsymys, pahoinvointi, ripuli, tuki- ja liikuntaelimistön kipu ja hengitysvaikeudet.

Tepotinibin molekyylirakenne (kuvalähde: chemicalbook.com)

Maailmanlaajuisesti keuhkosyöpä on yleisin syöpätyyppi ja suurin syöpäkuolemien aiheuttaja, jossa todetaan vuosittain 2 miljoonaa diagnoosia ja 1,7 miljoonaa kuolemaa. Tällä hetkellä monissa syöpätyypeissä on havaittu kolme MET-signaalireitin muutosta (mukaan lukien METex14: n ohitusmuutokset, MET-vahvistus ja MET-proteiinien yli-expressio), jotka liittyvät kasvaimen aggressiiviseen käyttäytymiseen ja huonoon kliiniseen ennusteeseen. On arvioitu, että met-signalointireitin muutoksia tapahtuu 3–5 prosentissa NSCLC-tapauksista.

Tepotinibi on Merckistä löydetty suun kautta otettavan kinaasin estäjä, joka voi voimakkaasti ja erittäin selektiivisesti estää met - (geeni) muutosten aiheuttamia onkogeenisia signaaleja, kuten METex14- hyppimismuutoksia, MET- vahvistusta ja MET- proteiinin yli- ilmentymistä. , Voi parantaa aggressiivisten kasvainpotilaiden ennustetta näillä erityisillä met- muutoksilla. NSCLC: n lisäksi Merck arvioi aktiivisesti tepotinibia yhdistettynä uusiin hoitoihin muiden kasvainaiheiden osalta.

Syyskuussa 2019 Yhdysvaltain FDA myönsi tepotinibin läpimurtolääkeniteetin (BTD) metastasoitunutta NSCLC:tä sairastavien potilaiden hoitoon, jotka ovat edenneet saatuaan platinaa sisältävää solunsalpaajahoitoa ja kantaneet METex14-hyppymuutoksia.

Tällä hetkellä Merck tekee myös toista tutkimusta INSIGHT 2 (NCT03940703) arvioidakseen tepotinibin ja tyrosiinikinaasin estäjän (TKI) osimertinibin yhdistelmää EGFR- mutaatioille ja MET- lääkkeille, jotka ovat saaneet resistenssin aiemmin hyväksytyille EGFR- TKI: ille. Potilaat, joilla on laajentunut, paikallisesti edennyt tai metastasoitunut NSCLC.