Darovasertib metastaattisen uveal-melanooman (MUM) hoidossa: Yhden vuoden eloonjäämisaste on peräti 57%!

IDEAYA Biosciences on täsmällinen onkologiayritys, joka on erikoistunut synteettisten, kuolemaan kohdistettujen lääkkeiden tutkimukseen ja kehittämiseen. Äskettäin yritys ilmoitti meneillään olevan vaiheen 1/2 kliinisen tutkimuksen (NCT03947385) tiedot. Tutkimuksessa arvioidaan darovasertibin (IDE196) monoterapiaa ja yhdistelmää binimetinibin kanssa kiinteiden kasvainten, mukaan lukien metastaattinen uveaalinen melanooma (MUM) ja ihomelanooma, hoidossa.

Tulokset osoittivat, että Darovasetib MUM -valmisteen yksinhoito osoitti voimakasta vaikutusta: yhden vuoden eloonjäämisaste oli 57% (historialliset tiedot 37%) ja mediaani kokonaiselossaoloaika (OS) 13,2 kuukautta (historialliset tiedot noin 7 kuukaudet) . Lisäksi darovaseertibin ja binimetinibin yhdistelmähoidossa havaittiin kaksi osittaisen remission tapausta (ORR=22%), kun taas historialliset tiedot olivat 0-5%.

Darovasertibin kemiallinen rakenne (kuvalähde: selleckchem.com)

Darovasertib on potentiaalinen ja selektiivinen PKC: n pienimolekyylinen estäjä kliinisessä vaiheessa. PKC on proteiinikinaasi, joka vaikuttaa Gtpase GNAQ: n ja GNA11: n alavirtaan. IDEAYA on hankkinut darartisetibin yksinoikeudellisen lisenssin Novartikselta. Aikaisemmin Novartis suoritti vaiheen 1 kliinisen tutkimuksen MUM: n hoidosta.

MUM on eräänlainen silmän syöpä, jolla on suuri taajuus GNAQ- tai GNA11-geenimutaatioita, mikä johtaa riippuvuuteen PKC-aktiivisuudesta. Novartiksen tekemä vaiheen 1 kliininen tutkimus osoitti darovaseertibin varhaisen kliinisen aktiivisuuden ja siedettävyyden. Tällä hetkellä IDEAYA suorittaa useita kliinisiä tutkimuksia darovasertibin monoterapian ja yhdistelmähoitojen arvioimiseksi monien sellaisten kasvainten hoitamiseksi, joilla on GNAQ / GNA11-aktivoivia mutaatioita, mukaan lukien MUM, ihomelanooma ja paksusuolen syöpä.

MD Meredith McKean, melanooman ja ihosyöpätutkimuksen apulaisjohtaja, Tennessee, Sarah Cannon Research Institute, sanoi: ”MUM-hoidossa darovasetibimonoterapian yhden vuoden eloonjäämistiedot ovat erittäin rohkaisevia ja erinomaisia. Taudin historiallisen eloonjäämisasteen vuoksi. Lisäksi darovaseertibin ja binimetinibin yhdistelmä MUM: n varhaisen osittaisen remission hoidossa on myös erittäin mielenkiintoista, ja historiallinen remissioprosentti vaihtelee 0: sta matalaan yksinumeroisen mediaanin mediaaniin. Odotamme tietojoukon kypsyyttä.

1. Darovasertibin kliininen teho yksittäisenä aineena kiinteiden kasvainten hoidossa

IDEAYAn ja Novartisin suorittamassa kliinisen vaiheen 1/2 kliinisessä tutkimuksessa 13. huhtikuuta 2021 saatujen tietojen ja analyysin määräaikaan mennessä ilmoittautui potilaita 81 MUM-tapausta, jotka saivat darovaseertib-lääkeaineen kahdesti päivässä (kahdesti päivässä). ja 7 potilasta, joilla on ihon melanooma. Kiinteiden kasvainten tehokkuuden arviointistandardin (RECIST v1.1) version 1.1 mukaan kaikkiaan 88 potilasta voidaan arvioida turvallisuuden ja 81 potilaan tehokkuuden suhteen. Ilmoitetut tiedot ovat alustavia ja perustuvat lukitsemattomaan tietokantaan. Kliinisen tutkimuksen monoterapiaryhmän arviointi ja seuranta jatkuvat edelleen.

Alustavat tulokset osoittivat, että: (1) Toisen linjan, kolmannen linjan ja vaikean esikäsittelyn (aiemmin saaneet 7-8 ohjelmaa) MUM-potilailla havaittu yhden vuoden kokonaiselossaoloprosentti oli 57% (95%: n luottamusväli). : 44%), 69%), kokonaiselossaolon mediaani (OS) oli 13,2 kuukautta. Samanlaisessa MUM-populaatiossa yhden vuoden kokonaiselinaika oli 37% ja mediaani-OS 7 kuukautta. (2) 75 arvioitavan MUM-potilaan joukossa 61%: lla (n=46) kasvaimen tilavuus pieneni, 20%: lla (n=15) GG-gt: n kohdevaurion väheneminen; 30% ja yksi tapaus vahvisti täydellisen remission. (3) Ihomelanoomakohortissa 80%: lla (n=4) arvioitavista potilaista (n=5) oli vähentynyt kasvaimen määrä ja 1 vahvistettu osittainen remissio. (4) Darovaseertib-monoterapian yleinen turvallisuus on yhdenmukainen aiempien raporttien kanssa, mukaan lukien tärkein yleinen matalan asteen mutta hallittavissa oleva maha-suolikanavan toksisuus ja hypotensio.

2. Darovasertibin ja binimetinibin kliininen teho MUM: n hoidossa

Darovasertibin ja binimetinibin yhdistelmää arvioidaan Pfizerin kanssa allekirjoitetun kliinisen tutkimuksen yhteistyö- ja lääketoimitussopimuksen mukaisesti, jonka kaksi yritystä on tarkistanut tukeakseen tavoitetta, jonka mukaan darovasertibin ja binimetinibin yhdistelmähoitoryhmässä on noin 40 potilasta Liity ryhmään .

Tietojen ja analyysin määräajasta 13. huhtikuuta 2021 alkaen 24 MUM-potilasta oli ilmoittautunut darovaseertibin ja binimetinibin yhdistelmätutkimukseen, ja 8 potilasta osallistui yhdistelmän vaiheen 1/2 annoslaajennuskohorttitutkimukseen. Ilmoitetut tiedot ovat alustavia ja perustuvat lukitsemattomaan tietokantaan. Darovasertibin ja binimetinibin yhdistelmän kliiniset tutkimukset ovat käynnissä.

Alustavat tulokset osoittivat, että: (1) RECIST 1.1 -ohjeiden mukaan 2 tapauksella (22%) 9: stä MUM-potilaasta, jotka olivat saaneet vähintään 2 lähtötilanteen jälkeistä skannausta, oli osittainen remissio, mukaan lukien yksi vahvistettu osittainen remissio ja 1 vahvistamaton osittainen remissio. Lievitys (-40,5%) odottaa vahvistuksen tarkistusta. (2) 79% arvioitavista MUM-potilaista, jotka saivat ainakin yhden lähtötason skannauksen, osoittivat kasvaimen kutistumista. ORR-tiedot eivät ole vielä kypsiä, ja seuranta jatkuu edelleen. (3) Yhdistetty annos vaiheen 1/2 annoksen laajentamiseksi valitaan odotusten perusteella aktiivisuudesta ja yleisestä sietokyvystä suuremmassa hoitoryhmässä. (4) MUM-potilailla havaittuja haittatapahtumia, jotka liittyvät arovasetibin ja binimetinibin yhdistelmähoitoon, ovat pääasiassa pahoinvointi, oksentelu, ripuli, ihottuma, turvotus, ASAT / ALAT-arvon nousu ja CK-arvon nousu (GG gt; 10%); matala verenpaine (GG <>

IDEAYA: n kliininen kehitysstrategia MUM: ssa keskittyy darovasertibin yhdistelmään, mukaan lukien yhdistelmä MEK-estäjän binimetinibin kanssa, ja erilliseen kliiniseen tutkimukseen cMET-estäjällä kritsotinibilla (kritsotinibilla). Jokainen tutkimus perustuu yhteistyöhön Pfizerin kanssa kliinisissä tutkimuksissa ja lääketoimitussopimuksissa.