Eisai-estäjä Tazverik on hyväksytty markkinoille Japanissa: kohtelee EZH2-mutaatiopositiivista FL!

Eisai ilmoitti äskettäin, että Japanin terveys-, työ- ja hyvinvointiministeriö (MHLW) on hyväksynyt Tazverikin (tazemetostaatti, 200 mg tabletit) potilaiden hoitoon, joilla on uusiutunut tai tulenkestävä EZH2-mutaatiopositiivinen follikulaarinen lymfooma (FL). Se on rajoitettu käyttöön, kun vakiokäsittelyä ei voida soveltaa.

Tazemetostat on suun kautta otettava uraauurtava EZH2 -estäjä, jonka Epizyme löysi. Lääke on epigeneettinen lääke, joka inhiboi selektiivisesti EZH2: ta, histoni -metyylitransferaasiperheen epigeneettistä entsyymiä, jolla voi olla tärkeä rooli karsinogeeniprosessissa. Tazemetostaatti estää EZH2: ta, mikä voi johtaa eri syöpään liittyvien geenien ilmentymisen kontrollointiin ja estää siten syöpäsolujen lisääntymistä. Eisai vastaa tazemetostatin kehittämisestä ja kaupallistamisesta Japanissa, kun taas Epizyme vastaa kaikista alueista Japanin ulkopuolella.

Tämä hyväksyntä perustuu monikeskuksisen, avoimen, yhden haaran vaiheen II kliinisen tutkimuksen (tutkimus 206), jonka Eisai suoritti Japanissa, tuloksiin ja muiden Epizymen Japanin ulkopuolella suorittamien kliinisten tutkimusten tuloksiin. Tutkimus 206 sisälsi potilaita, joilla oli uusiutunut tai tulenkestävä FL ja joilla oli mutaatioita EZH2 -geenissä. Ensisijainen päätetapahtuma on objektiivinen vaste (ORR), ja toissijainen päätetapahtuma sisältää turvallisuuden.

Tutkimukseen 206 otettiin mukaan potilaita, joilla oli uusiutunut tai tulenkestävä EZH2-geenimutaatiopositiivinen primaarinen follikulaarinen lymfooma (FL). Tulokset osoittivat, että tutkimus saavutti ensisijaisen päätetapahtuman ja ylitti ennalta asetetun kasvaimen remissiorajan, joka oli tilastollisesti merkitsevä: riippumattoman arviointikomitean (IRC) arviointitulosten kautta EZH2-mutaatiopositiiviset uusiutuneet tai tulenkestävät FL-potilaat (n=17) Kokonaisvasteprosentti (ORR) oli 76,5% (90%: n luottamusväli: 53,9-91,5). Tutkimuksessa havaittuja haittavaikutuksia hoitojakson aikana (TEAE, ilmaantuvuus ≥25%) olivat hajuhäiriö (52,9%), nenänielun tulehdus (35,3%), lymfopenia (29,4%) ja kohonnut veren kreatiinifosfokinaasi (29,4%).

Eisai suorittaa markkinoille tulon jälkeen erityistulokset (kaikkien tapausten seuranta) kaikille Tazverik-hoitoa saaville potilaille, kunnes ennalta määrätty potilasmäärä saavutetaan MHLW: n edellyttämillä hyväksyntäehdoilla.

Tazemetostaatin molekyylirakenne

Follikulaarinen lymfooma (FL) on heikkolaatuinen B-solulymfooma, joka muodostaa 10–20% ei-Hodgkinin': n lymfoomasta (NHL). FL kasvaa yleensä hitaasti ja on herkkä kemoterapialle. Kuitenkin, koska FL toistuu usein toistuvasti, sitä on edelleen vaikea parantaa, ja uusia hoitostrategioita on kehitettävä. Raporttien mukaan 7-27% FL: stä on toiminnallisia vahvistusmutaatioita EZH2-geenissä. Japanissa on noin 600–2400 FL-potilasta, joilla on EZH2-mutaatioita.

tatseemostaatti on suun kautta annettava, voimakas, uraauurtava EZH2 -estäjä. EZH2 on histonimetyylitransferaasi. Jos se aktivoidaan epänormaalisti, se aiheuttaa solujen lisääntymistä kontrolloivien geenien säätelemättömyyden, mikä voi aiheuttaa non-Hodgkinin (GG) #39; lymfooman (NHL) ja muiden kiinteiden kasvainsolujen rajoittamattoman ja nopean kasvun. Tazemetostaatilla voi olla kasvaimen vastainen vaikutus estämällä EZH2-entsyymin aktiivisuutta. Kliinisissä tutkimuksissa tazemetostaatti on osoittanut kyvyn kutistua turvallisesti ja tehokkaasti tai jopa poistaa kasvaimet hoidon alkuvaiheessa.

Yhdysvalloissa tazemetostat (kauppanimi: Tazverik) sai FDA: n nopeutetun hyväksynnän tammikuussa 2020 sellaisten pediatristen ja aikuispotilaiden hoitoon, joilla on metastaattinen tai paikallisesti kehittynyt epiteelisarkooma (ES) ja jotka ovat yli 16 -vuotiaita eivätkä täytä täydellinen resektio. Hyväksyntä perustuu faasin II kliinisen tutkimuksen vasteisiin. Tulokset osoittivat, että ES -kohortin kokonaisvaste (ORR) oli 15% ja 67%: lla potilaista vasteen kesto oli ≥ 6 kuukautta. On syytä mainita, että tazemetostaatti on ensimmäinen Yhdysvaltain FDA: n hyväksymä EZH2 -estäjä ja ensimmäinen hoito, jonka virasto on hyväksynyt erityisesti ES -potilaille, mikä on virstanpylväs ES: n kliinisessä hoidossa.

Kesäkuussa 2020 tazemetostat sai nopeutetun hyväksynnän Yhdysvaltain FDA: lta kahden eri FL-indikaation hoitoon: (1) Sen kasvain vahvistettiin positiiviseksi EZH2-mutaatiolle FDA: n hyväksymällä testimenetelmällä ja oli aiemmin saanut vähintään 2 systeemistä hoitoa . Aikuispotilaat, joilla on uusiutunut tai tulenkestävä (R/R) FL; (2) Aikuispotilaat, joilla on R/R FL ilman tyydyttäviä vaihtoehtoisia hoitovaihtoehtoja. Hyväksyntä perustuu faasin II kliinisen tutkimuksen FL-kohortin EZH2-mutanttipotilaiden ja villityypin EZH2-potilaiden yleiseen vasteprosenttiin (ORR) ja vasteen kestoon (DOR).

Tällä hetkellä tazemetostaattia kehitetään erityyppisille hematologisille pahanlaatuisille kasvaimille (non-Hodgkinin lymfooma: uusiutunut tai tulenkestävä diffuusi suuri B-solulymfooma [DLBCL], follikulaarinen lymfooma [FL]) ja geenimäärittelyt kiinteät kasvaimet (epiteelisarkooma, nivelkalvon sarkooma, INI1-negatiivinen kasvain, kastraatioresistentti eturauhassyöpä, platinaresistentit kiinteät kasvaimet jne.).