Eli Lilly Verzenio: Ensimmäinen CDK4/6:n estäjä, joka vähentää HR+/HER2-riskin varhaisen rintasyövän uusiutumisen riskiä!

Eli Lilly julkisti äskettäin vuoden 2020 San Antonion rintasyövän virtuaalisymposiumissa lisätiedot kohteena olevan syöpälääke Verzenion vaiheen III monarkian tutkimuksen päätuloksesta (abemaciclib) rintasyövän hoitoon: mediaani seuranta 19,1 kuukautta, verrattuna standardiin Verrattuna adjuvanttihormonihoitoon (ET), Verzenio yhdistettynä standardi adjuvanttiin ET vähensi merkittävästi rintasyövän uusiutumisen riskiä 28, 7% (HR=0, 713; 95%CI: 0, 583, 0, 871; p=0, 0009).

Verzenio on ensimmäinen CDK4/ 6: n estäjä, jonka on tilastollisesti osoitettu vähentävän merkitsevästi syövän uusiutumisen riskiä HR+/ HER2- riskiryhmään kuuluvilla varhaisia rintasyöpää sairastavilla potilailla. Tämä on tärkeä virstanpylväs ja voi muuttaa varhaisen rintasyövän hoitoa Malli on myös ensimmäinen virstanpylväs CDK4/6-estäjäluokassa.

monarchE on satunnaistettu, avoin vaiheen 3 tutkimus, jossa oli 5637 korkean riskin HR+/HER2- varhaista rintasyöpää (eBC) yli 600 kliinisessä paikassa 38 maassa ympäri maailmaa. Suuri riski tarkoittaa syöpäsolujen leviämistä imusolmukkeisiin, suurta kasvaimen kokoa tai korkeaa solujen proliferaatiota (kasvainluokan tai Ki-67-indeksin mukaan). Tutkimuksessa potilaat määrättiin satunnaisotantaan 1: 1 ja he saivat Verzeniota (150 mg kahdesti vuorokaudessa) yhdistettynä standardiin lisä- ET ja standardi apu- ET. Potilas saa 2 vuotta (hoitojakso) tai kunnes lopettamiskriteeri on saavutettu. Kun hoitojakso on ohi, kaikki potilaat saavat ET- hoitoa 5- 10 vuotta.

Kokouksessa julkaistut tiedot osoittivat, että verzenio yhdessä standardiapuhde ET: n kanssa vähensi rintasyövän uusiutumisen riskiä merkittävästi 28, 7% verrattuna tavalliseen adjuvanttihormonihoitoon (ET). (HR=0, 713; 95%CI: 0, 583, 0, 871; p=0, 0009). Tämä tilastollisesti merkitsevä parannus vastaa 3%: n eroa kahden vuoden invasiivisesta taudista vapaassa eloonjäämisessä (IDFS) näiden kahden ryhmän välillä (92, 3% Verzenio- ryhmässä ja 89, 3% ver verr- ryhmässä). Kokouksen tiedot sisälsivät vielä 3,6 kuukauden jatkotoimet sen jälkeen, kun ennalta suunnitellut osavuosianalyysitulokset julkistettiin syyskuussa 2020 (mediaani seuranta 15,5 kuukautta). Tutkimuksen alusta lähtien yli 1 400 potilasta on suorittanut 2 vuoden hoidon .

Tärkeimmän tulosanalyysin ajoitus perustui kahdessa hoitoaikomusryhmässä havaittujen IDFS-tapahtumien määrään. Kaikissa ennalta määritellyissä alaryhmissä havaitut tilastollisesti merkittävät hyödyt ovat yhdenmukaisia. Verzenio+ -standardi adjuvantti ET - hoito parantaa myös etätoistovapaata eloonjäämistä (DRFS) verrattuna standardiin ADjuvantti ET. Välianalyysissä yhdistelmälääkitys vähensi metastaattisen sairauden riskiä 28,3%; 3, 6 kuukauden lisähoidon jälkeen yhdistelmälääkitys vähensi metastasoituneen sairauden riskiä 31, 3% (HR: 0, 687; 95% CI: 0, 551, 0, 858) . Tämän tutkimuksen turvallisuustiedot ovat yhdenmukaisia Verzenion tunnettujen turvallisuusolosuhteiden kanssa, eikä uusia turvallisuussignaaleja ole havaittu. Välianalyysin tuloksiin verrattuna haittatapahtumien kasvu oli vähäistä.

Ki- 67- indeksiin perustuvassa keskeisessä sekundaarisen analyysin mukaan IDFS- hoidon hyödyt monarchE- tutkimukseen ilmoittautuneille potilaille arvioitiin. Potilailla, joilla oli korkea Ki- 67 ( ≥20%), Verzenio+ standardi adjuvantti ET vähensi merkittävästi rintasyövän uusiutumisen riskiä 30, 9% verrattuna tavalliseen adjuvantti ET - ryhmään (HR: 0, 691; 95% CI: 0, 519, 0, 920) . Ki- 67 on biomarkkeri, jolla on korkea solujen proliferaatio ja lisääntynyt uusiutumisriski. Tämä on ensimmäinen kerta, kun standardoitua analyysimenetelmää käytetään Ki-67: n hyödyllisyysohjelman ennakoivaan arviointiin Ki-67 ≥ 20%: n kynnyksellä vaiheen 3 rekisteröintikokeissa. Nämä tulokset viittaavat siihen, että Ki- 67≥20% voidaan yhdistää imusolmukkeiden osallistumiseen, kasvaimen kokoon, laatuluokkaan ja muihin kliinikonpatologisiin ominaisuuksiin, jotta voidaan tunnistaa potilaat, joilla on suuri riski saada HR+/ HER2- varhais rintasyöpä uusiutuminen.

Kaikkia monarchE- tutkimuksen potilaita seurataan edelleen kokonaiselinaika- ja muiden päätepisteiden arvioimiseksi. Eli Lilly toimittaa tutkimusaineistoa sääntelyviranomaisille ennen vuoden 2020 loppua.

Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä maailmanlaajuisesti. On arvioitu, että 90 prosenttia rintasyövästä diagnosoidaan varhaisessa vaiheessa. Noin 70% rintasyövästä on HR+/HER2-, joka on yleisin alatyyppi. Jopa HR+/HER2-alatyypissä rintasyöpä on monimutkainen sairaus, ja monet tekijät- kuten se, onko syöpä levinnyt imusolmukkeisiin, kasvaimen biologiset ominaisuudet vaikuttavat uusiutumisriskiin.

Vaikka rintasyövän hoidossa on edistytty, noin 30%: lla HR+ ja HER2- varhaisen rintasyövän diagnosoiduista potilaista on riski sairastua syövän uusiutumisriskiin ja hänelle voi kehittyä parantumaton metastasoitunut sairaus. Tiettyjen kliinisten ja/tai patologisten ominaisuuksien, kuten imusolmukkeisiin levinneen rintasyövän, suurempien kasvainten ja korkeampien kasvainlaatujen vuoksi syövän uusiutumisen riski kasvaa. Uusia hoitovaihtoehtoja tarvitaan tämän alueen kehityksen edistämiseksi ja rintasyövän varhaisen uusiutumisen ehkäisemiseksi ja parantumattoman etäpesäkkeiden kehittymisen estämiseksi.

Verzeniosin vaikuttava lääkeaine onabemaciclib, joka on oraalinen kohdennettu CDK4/ 6- estäjä, joka voi selektiivisesti estää syklistä riippuvaa kinaasia 4/ 6 (CDK4/ 6), palauttaa solusyklin hallinnan ja estää kasvainsolujen lisääntymisen. Hallitsematon solusykli on syövän tunnusmerkki. CDK4/6 on monissa syövissä yliaktiivinen, mikä johtaa hallitsemattoman solujen proliferaatioon. CDK4/6 on solusyklin keskeinen säätelijä, joka voi käynnistää solusyklin siirtymisen kasvuvaiheesta (G1-vaihe) DNA:n replikointivaiheeseen (S1-vaihe). Estrogeenireseptoripositiivisen (ER+) rintasyövässä CDK4/ 6 on erittäin usein yliaktiivinen, ja CDK4/ 6 on keskeinen er- signaalin alajuoksulla. Prekliiniset tiedot osoittavat, että CDK4/ 6- ja ER- signaalin kaksoisestoaineilla on synergistinen vaikutus ja ne voivat estää ER+ - rintasyöpäsolujen kasvua G1- vaiheessa. Kliiniset todisteet osoittavat myös, että abemasiklibi ylittää veri-aivoesteen. Pitkälle edenneet syöpäpotilaat, mukaan lukien rintasyöpäpotilaat, abemasiklibin ja sen aktiivisten metaboliittien (M2 ja M20) pitoisuus aivo-selkäydinnesteessä vastaa ei- sidottua plasmapitoisuutta.

Verzenio hyväksyttiin markkinoille lokakuussa 2017 HR+/HER2- pitkälle edennyttä tai metastasoitunutta rintasyöpää sairastavien potilaiden hoitoon. Lääke soveltuu: (1) Yhdistettynä aromataasinestäjän (AI) kanssa postmenopausaalisten naisten ensimmäiseksi hormonihoidoksi (2) yhdistettynä fulvestranttiin naisilla, jotka ovat edenneet hormonihoidossa; (3) Monoterapiana käytetään aikuispotilailla, jotka ovat saaneet endokriinistä hoitoa ja solunsalpaajahoitoa metastasoituneen sairauden hallintaan mutta jotka ovat edenneet.

Tällä hetkellä markkinoilla on paljon CDK4/6:n estäjiä Eli Lillyn Verzenion, Pfizerin Ibrancen (palbociclib) ja Novartisin Kisqalin (ribociclib) lisäksi.