Eprenetapopt+azacitidine on tehokas! ---1/2

AML on yleisin aikuisten leukemiatyyppi, ja sen esiintyvyys on suurin 60-vuotiailla ja sitä vanhemmilla ihmisillä. Taudille on ominaista epänormaali, epäkypsä valkosolujen proliferaatio, joka heikentää normaalien verisolujen tuotantoa. AML voi olla uusi, sekundaarinen muiden hematologisten sairauksien etenemisen tai kemoterapialla tai sädehoidolla hoidettujen aiempien maligniteettien vuoksi. Toissijaisen AML:n ennuste on huonompi kuin uuden AML:n. TP53-mutaatiot liittyvät huonoon kokonaisennusteeseen. Noin 20%: lla äskettäin diagnosoiduista AML- potilaista, yli 30%: lla hoitoon liittyvistä AML- potilaista ja 70– 80%: lla potilaista, joilla on monimutkaisia karyotyyppejä, on TP53- mutaatioita.

P53-kasvaimen vaimennusgeeni on yleisin mutanttigeeni ihmisen kasvaimissa, ja sen osuus ihmisen kasvaimista on noin 50 prosenttia. Nämä mutaatiot liittyvät yleensä syöpälääkkeiden vastustuskykyyn ja huonoon kokonaiselinaikaan, ja ne ovat suuri täyttämätön lääketieteellinen tarve syövän hoidossa.

eprenetapoptin vaikutusmekanismi

eprenetapopt (APR-246) on pieni molekyyli, joka voi palauttaa mutantti p53: n aktiivisuuden ja aiheuttaa apoptoosin. eprenetapopt on prodrug, joka voidaan muuntaa aktiiviseksi yhdisteeksi metyleeni quinuclidinone (MQ), joka on Michael-reseptori, joka sitoutuu mutanttiin p53 kysteiinin kautta ja palauttaa p53: n villin tyypin konformaation ja toiminnan. eprenetapoptin on osoitettu aktivoivan uudelleen mutatoitunutta ja inaktivoitua p53- proteiinia, mikä on ohjelmoinut ihmisen syöpäsolujen kuoleman.

eprenetapopt on havainnut prekliinistä kasvaintoimintaa erilaisissa kiinteissä syövissä ja hematologisissa syövissä, kuten MDS: ssä, AML: ssä ja munasarjasyövässä. Lisäksi eprenetapoptilla on havaittu olevan vahva synergistinen vaikutus perinteisiin syöpälääkkeisiin (kuten kemoterapiaan) sekä uusiin mekanismipohjaisiin syöpälääkkeisiin ja immuno- onkologian tarkistuspisteiden estäjiin.

Prekliinisten tutkimusten lisäksi on saatu päätökseen vaiheen 1/2 kliininen projekti, joka vahvisti, että eprenetapoptilla on hyvä turvallisuus, biologinen ja vahvistettu kliininen vaste hematologisissa maligniteetissa ja kiinteissä kasvaimissa, joilla on TP53- geenimutaatio. Eprenetapoptin ja atsasitidiinin (AZA) kliininen avainvaiheen 3 kliininen tutkimus TP53- mutantti- MDS: n ensilinjan hoidosta on saatu päätökseen, mutta täydellisen remissioasteen (ORR) ensisijaista tilastollista päätetapahtumaa ei ole saavutettu. Vaiheen 1/ 2 kliininen tutkimus eprenetapoptista yhdistettynä venetoclaxiin ja azasitidiiniin (AZA) TP53- mutantti AML: n ensilinjan hoidossa saavutti täydellisen vasteen ensisijaisen tehon päätetapahtuman (CRR). Tällä hetkellä käynnissä on muita eprenetapoptin kliinisiä tutkimuksia hematologisten pahanlaatuisten kasvainten ja kiinteiden kasvainten hoitoon.

Yhdysvalloissa FDA on myöntänyt eprenetapopt läpimurto huumeiden nimitys (BTD), harvinaislääkkeiden nimitys (ODD) ja nopeutettu nimitys (FTD) hoitoon MDS. Lisäksi FDA myönsi eprenetapopt ODD: n ja FTD: n AML: n hoitoon. Euroopassa Euroopan lääkevirasto (EMA) on myös myöntänyt eprenetapopt-harvinaislääkemerkinnän MDS: n ja AML: n hoitoon.

Eprenetapoptin lisäksi Aprealla on myös lääke APR- 548, joka on uuden sukupolven pienimolekyylinen p53- uudelleenaktivoija, joka osoittaa suurta suun kautta otettavaa biologista hyötyosuutta TP53- mutanttisyöpäsolulinjoilla ja on tehon tehon tehoa eprenetapoptiin verrattuna. Se on tehokas ja osoitti kasvaimen kasvun estyvän in vivo suun kautta annettavan annoksen jälkeen kasvaimia kantavilla hiirillä.