EU: n lääkevalmistekomitea suosittelee Onuregin (atsasididiinin) hyväksymistä

Bristol-Myers Squibb (BMS) ilmoitti äskettäin, että Euroopan lääkeviraston (EMA) ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevä komitea (CHMP) on antanut myönteisen arvion siitä, että Onureg (atsasitidiini 300 mg tabletit, CC-486) ​​olisi hyväksyttävä. Ensisijaisena suun kautta annettavana ylläpitohoitona sitä käytetään täydellisen remission (CR) tai täydellisen remission (CRi) hoitoon verihiutalemäärän epätäydellisellä palautumisella induktiohoidon jälkeen (joko konsolidointihoidolla tai ilman), ja se ei sovellu tai ei sovellu hematopoieettiset kantasolut Aikuiset potilaat, joilla on akuutti myelooinen leukemia (AML) ja joille tehdään elinsiirto (ASCT). Nyt CHMP: n lausunnot toimitetaan Euroopan komissiolle (EY) tarkistettavaksi, joka yleensä tekee lopullisen tarkistuspäätöksen kahden kuukauden kuluessa.

Hyväksynnän saatuaan Onuregista tulee ensimmäinen ja ainoa oraalinen ensilinjan ylläpitohoito Euroopassa, jota voidaan käyttää potilailla, joilla on laaja AML-alatyyppi ensimmäisen remission aikana. Kun Onureg on luettelossa, se vastaa AML-potilasryhmän kiireellisiin lääketieteellisiin tarpeisiin uuden ylläpitohoitosuunnitelman osalta. Keskeisen QUAZAR AML-001 -tutkimuksen tiedot osoittivat, että potilailla, joilla oli ensimmäinen AML-remissio, Onuregin ensilinjan ylläpitohoito osoitti merkittäviä kokonaiselossaoloaikoja ja uusiutumattomia eloonjäämisvaikutuksia lumelääkkeeseen verrattuna. Alaryhmäanalyysi osoitti, että kokonaiselinajan hyöty oli tasainen CR- tai CRi-potilailla.

Yhdysvalloissa FDA hyväksyi Onuregin syyskuussa 2020 jatkamaan ensimmäistä kertaa remissiossa olevien AML-potilaiden hoitoa erityisesti intensiivisen induktiokemoterapian saamiseksi täydellisen remission (CR) saavuttamiseksi ensimmäistä kertaa tai verisolumäärien täydellinen palautuminen. Hoidon jatkaminen aikuisilla AML-potilailla, joilla on remissio (CRi) ja jotka eivät pysty suorittamaan intensiivistä parantavaa hoitoa (kuten ASCT). AML on yksi yleisimmistä akuuteista leukemioista aikuisilla.

On syytä mainita, että Onureg on ensimmäinen ja ainoa jatkettu AML-hoito, jonka FDA on hyväksynyt remissiopotilaille. Onureg hyväksyttiin ensisijaisen tarkasteluprosessin avulla. Lääkityksen osalta Onureg voi jatkua, kunnes tauti etenee tai ilmenee kohtuutonta toksisuutta. Farmakokineettisten parametrien merkittävien erojen vuoksi Onureg ei saa korvata laskimoon tai ihon alle annettavaa atsasitidiiniä.

Onureg&# 39: n aktiivinen farmaseuttinen aineosa on CC-486 (atsasitidiini), joka on oraalinen hypometylointiaine, joka voi sitoutua DNA: han ja RNA: han, mikä mahdollistaa jatkuvan epigeneettisen säätelyn pitkittyneen altistumisen vuoksi. Tällä hetkellä lääkettä kehitetään epigeneettisenä modifikaattorina erilaisten hematologisten kasvainten hoidossa. Lääkkeen&# 39: n päämekanismin uskotaan olevan DNA: n hypometylaatio ja suora sytotoksisuus epänormaalille hematopoieettisille soluille luuytimessä. Hypometylaatio voi palauttaa erilaistumisen ja lisääntymisen kannalta välttämättömien geenien normaalin toiminnan.

Onureg-atsasitidiinin kemiallinen rakenne

AML on yleisin akuutin leukemian tyyppi. AML alkaa luuytimestä, mutta pääsee nopeasti verenkiertoon. Toisin kuin normaali verisolujen kehitys, AML: ssä epänormaalien valkosolujen nopea kertyminen luuytimeen voi häiritä normaalien verisolujen tuotantoa, mikä johtaa terveiden valkosolujen, punasolujen ja verihiutaleiden vähenemiseen. AML on monimutkainen ja monipuolinen sairaus, joka liittyy erilaisiin geenimutaatioihin. Hoitamattomana tila heikkenee yleensä nopeasti.

Äskettäin diagnosoidut AML-potilaat voivat yleensä saavuttaa täydellisen remission induktiokemoterapian avulla, mutta monet potilaat uusiutuvat ja kokevat huonoja tuloksia. Remissiopotilaat tarvitsevat kiireellisesti hoitosuunnitelman, joka voi vähentää uusiutumisen riskiä ja pidentää kokonaiselossaoloa.

Lääkevalmistekomitean myönteiset arviointilausunnot perustuvat vaiheen III avaintutkimuksen QUAZAR AML-001 tehokkuuteen ja turvallisuuteen. Tutkimus tehtiin äskettäin diagnosoiduilla AML-potilailla, jotka olivat saavuttaneet ensimmäisen täydellisen remission (CR tai CRi) saatuaan intensiivisen induktiokemoterapian eivätkä olleet sopivia ASCT: hen seulontahetkellä. Se arvioi Onuregin tehoa ja turvallisuutta ensilinjan ylläpitohoitona. Tulokset osoittivat, että lumelääkkeeseen verrattuna Onureg paransi merkittävästi kokonaiselossaoloaikaa (kokonaiselinaika, ensisijainen päätetapahtuma) lähes 10 kuukaudella ensilinjan ylläpitohoidossa (mediaani kokonaiselinaika: 24,7 kuukautta vs. 14,8 kuukautta, p=0,0009). (RFS, keskeinen toissijainen päätetapahtuma) lisääntyi merkittävästi yli kaksinkertaisella (mediaani PFS: 10,2 kuukautta vs. 4,8 kuukautta, p=0,0001), ja tulokset olivat tilastollisesti ja kliinisesti merkittäviä parannuksia.

Noah Berkowitz, MD, Bristol-Myers Squibbin hematologian kehittämisen varatoimitusjohtaja, sanoi: "Eurooppa tarvitsee kiireellisiä ylläpitohoitovaihtoehtoja, jotka pidentävät akuuttia myelooista leukemiaa sairastavien potilaiden kokonaiseloonjäämistä, etenkin suun kautta otettavia hoitoja, jotka voidaan ottaa kotona. Vaikka monet akuutit myelooiset leukemiat Potilaat saavat remissiota induktiohoidon avulla, mutta hoidon remission kesto voi olla lyhyt, ja uusiutumisriski on edelleen korkea, etenkin potilaille, jotka eivät ole kelpoisia kantasolujen siirtoon. Odotamme innolla Euroopan komission päätöstä ja olemme sitoutuneet tarjoamaan innovatiivisia hoitomuotoja. Potilaiden pitkän aikavälin ennusteiden parantamisen perusteella Onuregia tarjotaan sopiville potilaille."

QUAZAR AML-001 on kansainvälinen satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vaiheen III tutkimus. Tutkimukseen osallistuneet potilaat olivat iältään ≥ 55 vuotta, de novo tai sekundaarinen akuutti myelooinen leukemia, keskitason tai korkean riskin sytogenetiikka, ensimmäinen täydellinen remissio (CR) tai täydellinen remissio epätäydellisellä veren palautumisella (CRi) intensiivisen induktiokemoterapian jälkeen. Tutkijan&# 39: n valinnasta riippuen potilas sai intensiivistä induktiokemoterapiaa joko konsolidoitavan kemoterapian kanssa tai ilman, eikä häntä pidetty ehdokkaana hematopoieettisten kantasolujen siirtoon (HSCT) ennen tutkimuksen alkua.

Intensiivisen induktion kemoterapian jälkeen 81% potilaista saavutti CR: n ja 19% potilaista CRi: n. 80% potilaista sai vähintään yhden konsolidointiterapian ennen tutkimukseen osallistumista. 472 potilasta jaettiin satunnaisesti kahteen ryhmään suhteessa 1: 1, ja he saivat: Onureg 300 mg -hoitoa (n=238), lumelääkettä (n=234) kerran päivässä, jokainen hoitosykli 14 päivän ajan, joka 28 päivä on jakso. Tutkimuksessa potilaat jatkavat hoitoa, kunnes toksisuus tai taudin eteneminen on mahdotonta.

Mediaaniseurannan ollessa 41,2 kuukautta, Onureg-hoitoryhmä osoitti merkittävää parannusta kokonaiselinajan ensisijaisessa päätetapahtumassa lumelääkeryhmään verrattuna. Onureg-hoitoryhmän satunnaistamisajankohdan mediaani oli 24,7 kuukautta, kun taas lumelääkeryhmässä 14,8 kuukautta (p=0,0009; HR=0,69 [95%: n luottamusväli: 0,55, 0. 86]) . Keskeisen toissijaisen päätetapahtuman RFS: n suhteen RFS-mediaani oli 10,2 kuukautta Onureg-hoitoryhmässä ja 4,8 kuukautta lumelääkeryhmässä (p=0,0001; HR=0,65 [95%: n luottamusväli: 0,52, 0,81]). Riippumatta sytogeneettisestä riskiluokasta, aiempi konsolidoitumistila tai CR / CRi-tila ilmoittautumishetkellä, OS ja RFS paranivat Onureg-hoitoryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna. Plaseboryhmään verrattuna terveydentilaan liittyvä elämänlaatu (HRQoL) pysyi Onureg-hoitoryhmässä ennallaan.

Onureg&# 39: n mediaanihoitokurssi on 12 jaksoa (1-80) ja lumelääke on 6 jaksoa (1-73). Yleisimmät haittatapahtumat (AE) kaikilla Onureg- ja lumelääkeryhmillä olivat pahoinvointi (65% vs. 24%), oksentelu (60% vs 10%) ja ripuli (50% vs. 22%). CC-486: n ja lumelääkkeen yleisimmät asteen 3-4 haittatapahtumat olivat neutropenia (41% vs. 24%), trombosytopenia (23% vs. 22%) ja anemia (14% vs 13%). 34%: lla Onureg-hoitoryhmän potilaista ja 25%: lla potilaista oli vakavia haittatapahtumia, pääasiassa infektioita, joita esiintyi vastaavasti 17%: lla ja 8%: lla potilaista kahdessa ryhmässä. 13% ja 4% Onureg-hoitoryhmän ja lumelääkeryhmän potilaista lopetti hoidon haittavaikutusten takia.