Lumykras (sotorasibi) on pian hyväksytty EU:ssa: KRAS G12C -mutanttikeuhkosyövän hoito!

Amgen (AMGEN) ilmoitti äskettäin, että Euroopan lääkeviraston (EMA) ihmisille tarkoitettuja lääkevalmisteita käsittelevä komitea (CHMP) on antanut myönteisen katsauksen, jossa ehdotetaan ehdollista hyväksyntää kohdennetun syöpälääkkeen Lumykras (sotorasibi): aiemmin hyväksyttyjen aikuispotilaiden hoitoon. joilla on edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), joilla on edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), jossa on KRAS G12C -mutaatio vähintään yhden systeemisen hoidon jälkeen. Nyt CHMP:n lausunnot toimitetaan Euroopan komission (EY) tarkastettavaksi, joka yleensä tekee lopullisen arviopäätöksen 2 kuukauden kuluessa. Jos Lumykras hyväksytään, siitä tulee ensimmäinen kohdennettu hoito KRAS G12C -mutaatiolle EU:ssa, joka on yksi NSCLC:n yleisimmistä biomarkkereista. On arvioitu, että noin 13–15 prosentilla eurooppalaisista NSCLC-potilaista on KRAS G12C -mutaatio.

Sotorasibi on ensimmäinen KRAS G12C -estäjä, joka on tullut kliiniseen kehitykseen. Yhdysvaltain FDA hyväksyi sen toukokuussa 2021 (kauppanimi Lumakras) hoitoon, joka on saanut aiemmin vähintään yhtä systeemistä hoitoa ja joka on vahvistettu FDA:n hyväksymillä testausmenetelmillä. Aikuiset potilaat, joilla on KRAS G12C -mutaatio, paikallisesti edennyt tai metastaattinen NSCLC. Kliinisissä tutkimuksissa sotorasibihoito on osoittanut nopeaa, syvää ja pitkäkestoista syöpää ehkäisevää vaikutusta, jolla on positiiviset hyöty-riski-ominaisuudet.

Kiinassa sotorasibi sisällytettiin &-määrään; läpimurtohoitolääkkeen &-määrä; National Medical Products Administrationin (NMPA) lääkearviointikeskuksen (CDE) toimesta tämän vuoden helmikuussa. Tämä nimitys on tarkoitettu käytettäväksi paikallisesti edenneiden tai metastaattisten NSCLC-potilaiden hoidossa, joilla on KRAS G12C -mutaatio ja jotka ovat saaneet vähintään yhtä systeemistä hoitoa aiemmin.

On syytä mainita, että Lumakras on ensimmäinen KRAS-kohdennettu hoito, joka on hyväksytty lähes 40 vuoden tutkimuksen jälkeen. Se on ensimmäinen ja ainoa kohde, joka on hyväksytty paikallisesti edenneiden tai metastaattisten NSCLC-potilaiden hoitoon, joilla on KRAS G12C -mutaatioita. Terapiaan. NSCLC on yleisin keuhkosyövän tyyppi, ja sen osuus on noin 84 % 2,2 miljoonasta äskettäin diagnosoidusta keuhkosyöpätapauksesta vuosittain maailmanlaajuisesti. KRAS-mutaatio on NSCLC:n yleisin kuljettajamutaatio, ja siitä on nyt tullut"lääke" kohde. KRAS-mutaatiot muodostavat noin 25 % NSCLC-mutaatioista; niiden joukossa KRAS G12C on yleisin KRAS-mutaatiotyyppi NSCLC:ssä. Noin 13 %:lla potilaista, joilla on non-squamous NSCLC, on KRAS G12C -mutaatio.

CHMP:n myönteinen arvio perustuu 2. vaiheen CodeBreaK 100 -tutkimuksen myönteisiin tuloksiin potilailla, joilla on edennyt NSCLC. Tämä tutkimus on suurin kliininen tutkimus, joka on koskaan tehty potilaspopulaatiolla, jolla on KRAS G12C -mutaatio. Tiedot 124 potilaan kohortista, joilla on KRAS G12C -mutaatiopositiivinen NSCLC ja jotka ovat saaneet immunoterapiaa ja/tai kemoterapia etenemistä, osoittavat, että Lumakrasilla on hyvä teho ja siedettävyys.

Tässä kohortissa potilailla, joita hoidettiin 960 mg:lla Lumakrasia suun kautta kerran päivässä, objektiivinen vasteprosentti (ORR) oli 37,1 % (95 % CI: 28,6-46,2), vasteen mediaanikesto (DoR) 11,1 kuukautta ja sairaus kontrolliprosentti (DCR) oli 80,6 % ja kokonaiseloonjäämisen mediaani (mOS) oli 12,5 kuukautta. Yleisimmät hoitoon liittyvät haittavaikutukset olivat ripuli (32 %), pahoinvointi (19 %) ja kohonneet transaminaasiarvot (ALAT ja ASAT) (kumpikin 15 %). Yleisimpiä vakavia (≥ asteen 3) hoitoon liittyviä haittavaikutuksia olivat kohonneet alaniiniaminotransferaasiarvot (ALAT; 6 %), kohonneet aspartaattiaminotransferaasiarvot (AST; 6 %) ja ripuli (4 %). Vain 7 % potilaista keskeytti hoidon hoitoon liittyvien haittatapahtumien vuoksi.

Sotorasibin (AMG510) kemiallinen rakenne (kuvan lähde: selleck.cn)

KRAS on yksi ensimmäisistä löydetyistä onkogeeneistä. Sen mutaatioita on noin neljänneksessä ihmisen kasvaimista. Se on yksi selkeimmistä tavoitteista syöpälääkekehityksen alalla. Valitettavasti lupaavista näkymistä huolimatta KRAS ei ole melkein pystynyt valloittamaan pitkään aikaan. Tämä johtuu siitä, että proteiini on piirteetön, lähes pallomainen rakenne, jossa ei ole ilmeisiä sitoutumiskohtia, ja on vaikea syntetisoida kohdennettua sitoutumiskohtaa. Ja estävät vaikuttavaa ainetta. Tämä tekee myös KRAS:sta synonyymin sanalle"ei pysty huumaamaan" syöpälääkkeiden tutkimuksen ja kehityksen alalla.

Sotorasibi (AMG 510) on yksi ensimmäisistä pienimolekyylisistä inhibiittoreista, joka onnistui kohdistamaan KRAS:iin ja siirtynyt ihmisen kliiniseen kehitykseen. Se voi kohdistaa G12C-mutaation sisältävän KRAS-proteiinin. Sotorasibi estää spesifisesti ja peruuttamattomasti sen proliferaatiota edistävää aktiivisuuttaan lukitsemalla G12C-mutantti-KRAS-proteiinin aktivoimattomaan GDP-sitoutumistilaan.

Kehittämällä sotorasibia Amgen on ottanut yhden syöpätutkimuksen vakavimmista haasteista viimeisten 40 vuoden aikana. Sotorasibi on ensimmäinen KRASG12C:n estäjä, joka on tullut klinikalle. Tällä hetkellä Amgen etenee suurinta ja laajinta maailmanlaajuista KRASG12C-estäjien kehitysprojektia ennennäkemättömällä nopeudella. Se tutkii yli kymmentä lääkeyhdistelmää ja kliinisiä tutkimuspaikkoja viidellä mantereella. Tähän mennessä Lumakras/Lumykras on hoitanut yli 3000 potilasta maailmanlaajuisesti kliinisten kehitysprojektien ja kaupallisen käytön kautta.