Novartisin ensimmäinen komplementtitekijä B:n estäjä Iptacopan on tehokas C3-glomerulopatian (C3G) hoidossa!

Novartis ilmoitti äskettäin, että vaiheen 2 kliininen tutkimus (NCT03832114), jossa arvioitiin ensimmäinen oraalinen selektiivinen tekijä B:n estäjä iptakopaani (LNP023) C3-glomerulopatiaa (C3G) sairastavien potilaiden hoitoon, saavutti ensisijaisen päätepisteen molemmissa potilasryhmissä. Nämä tiedot julkaistaan ​​American Society of Nephrologyn (ASN) vuoden 2021 vuosikokouksessa.

C3G on erittäin harvinainen ja vaikea primaarinen glomerulonefriitti, jolle on ominaista komplementin säätelyhäiriö. Taudin vuosittainen ilmaantuvuus maailmanlaajuisesti on 1-2 miljoonasosaa. Yhdysvalloissa on noin 10 000 tapausta, Euroopassa noin 10 500, Japanissa noin 3 200 ja Kiinassa noin 32 000 tapausta. C3G diagnosoidaan yleensä nuorilla ja nuorilla aikuisilla. Taudin ennuste on erittäin huono. Noin 50 %:lle potilaista kehittyy loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD) 10 vuoden kuluessa, ja 50–70 % potilaista uusiutuu munuaisensiirron jälkeen.

Iptacopan on ensimmäinen oraalinen tekijä B:n estäjä, jonka Novartis Institute of Biomedical Research löysi. Tekijä B on keskeinen seriiniproteaasi komplementtijärjestelmän vaihtoehtoisessa reitissä. Iptacopanista voi tulla ensimmäinen kohdennettu hoito, joka hidastaa C3G-dialyysin edistymistä. Lokakuussa 2021 British Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA), National Institute of Health and Clinical Optimization (NICE) ja Scottish Medical Federation (SMC) myönsivät yhdessä iptacopanille &-palkinnon; Innovation Passport" C3G:n hoitoon."tutkinnot.

Ilmoitettu ASN:n vuosikokous on avoin, 2 kohortti, ei-satunnaistettu vaiheen 2 tutkimus, jonka tavoitteena on arvioida iptacopan':n hoitoa C3G-potilailla, joille ei ole vielä tehty munuaisensiirtoa (kohortti A) ja jotka ovat saaneet munuaisensiirron ja heille tehdään myöhemmin elinsiirto. Teho, turvallisuus ja farmakokinetiikka potilailla, joilla on C3G:n uusiutuminen (kohortti B). Tutkimuksessa potilaat saivat taustahoidon lisäksi suun kautta iptakopaania (200 mg, kahdesti päivässä) 12 viikon ajan. Kohortin A ensisijainen päätetapahtuma oli proteinurian väheneminen (24 tunnin UPCR:llä mitattuna) lähtötasosta 12. hoitoviikolle. Kohortin B ensisijainen päätetapahtuma oli munuaisten biopsian C3-kertymäpisteiden muutos lähtötilanteesta 12. viikkoon (perustuu immunofluoresenssimikroskopiaan). Tutkimuksen päätyttyä kaikki potilaat voivat valita jatkuvan iptakopaanihoidon pitkäaikaisessa jatkotutkimuksessa (NCT03955445).

Lopullinen analyysi osoitti, että: (1) A-kohortin potilailla (n=16) proteinuria väheni merkitsevästi 45 % lähtötasosta 12. hoitoviikolla (mitattuna UPCR:llä 24h, p=0,0003); (2) kohortin B potilailla (n=7) 12. hoitoviikolla C3-proteiinin kertymä väheni merkittävästi lähtötasosta (mitattu munuaisbiopsian C3-pistemäärällä, p=0,0313). (Huomaa: 11 potilasta otettiin kohorttiin B, mutta vain 7 potilaalla on tietoja C3-proteiinin kertymisen ensisijaisen päätetapahtuman analysoimiseksi.)

Lisäksi molemmat kohortit estivät voimakasta ja jatkuvaa komplementin korvausreitin aktiivisuutta ja seerumin C3-tasojen normalisoitumista 12 viikon hoidon aikana. Kahden kohortin yhdistetyissä tiedoissa, jotka arvioitiin arvioidulla glomerulussuodatusnopeudella (eGFR), munuaisten toiminta pysyi vakaana 12 viikon jälkeen (keskimääräinen nousu 1,04 ml/min verrattuna lähtötasoon). Aiemmin toimitetusta pitkäaikaisesta pidennetystä tutkimuksesta (NCT03955445) saadut tiedot osoittivat, että 7 6 kuukautta hoidetun potilaan munuaisten toiminta säilyi tuolloin, mikä viittaa siihen, että pidennetty iptakopaanihoito voi pidentää tai jopa estää munuaisten vajaatoiminnan ilmaantumista.

Loppuanalyysissä iptakopaani osoitti hyvää turvallisuutta ja siedettävyyttä, eikä vakavia haittatapahtumia epäilty liittyvän iptakopaaniin.

Edwin Wong, nefrologi Newcastlen yliopistosta Yhdistyneessä kuningaskunnassa, tutkimuksen johtava tutkija, sanoi:"ASN:n vuosikokouksessa julkaistut tiedot kertoivat yksityiskohtaisesti iptakopaanin potentiaalista C3G-potilaiden hoidossa ja mahdollisia potilaiden hoitoon, joilla on C3G-relapsi munuaisensiirron jälkeen. Nämä tulokset ovat näitä tuloksia. Se on tärkeä C3G-potilaille, koska proteinuria on keskeinen riskin ennustaja munuaissairauden etenemiselle ja C3-proteiinin kerääntyminen johtaa lopulta tulehdukseen ja munuaisvaurioihin."

John Tsai, maailmanlaajuisen lääkekehityksen johtaja ja Novartis Pharmaceuticalsin lääketieteen johtaja, sanoi: "C3G on tuhoisa sairaus. Potilaat voivat lopulta joutua dialyysihoitoon tai munuaisensiirtoon. Koska tällä hetkellä ei ole hyväksyttyä hoitoa, se voi hidastaa munuaisten toimintaa. Vian etenemisen hoidossa on merkittäviä tyydyttämättömiä lääketieteellisiä tarpeita. Nämä tiedot osoittavat, että iptakopaani voi voimakkaasti ja spesifisesti estää C3G:n avaintekijän - vaihtoehtoisen komplementtireitin. Tulokset osoittavat myös, että iptakopaani pystyy tarjoamaan ensimmäiset C3G-potilaat Kohdennettua hoitoa varten rekrytoimme aktiivisesti potilaita osallistumaan avainvaiheen 3 appEAR-C3G-tutkimukseen."

iptakopaanin kemiallinen rakenne

iptakopaani on luokkansa ensimmäinen, oraalinen, tehokas, selektiivinen, pienimolekyylinen ja palautuva tekijä B:n estäjä. Tekijä B on keskeinen seriiniproteaasi komplementtijärjestelmän vaihtoehtoisessa reitissä.

Tällä hetkellä iptakopaania kehitetään monien komplementtiohjautuvien munuaissairauksien (CDRD) hoitoon, joilla on merkittäviä tyydyttämättömiä lääketieteellisiä tarpeita, mukaan lukien C3G, IgA-nefropatia, atyyppinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä (aHUS), kalvonefropatia (MN) ja harvinainen kohtauksellinen verisairaus. yöllinen hemoglobinuria (PNH).

Julkaistut vaiheen 2 tiedot osoittivat, että: (1) IgAN:n hoito iptakopaanilla vähensi proteinuriaa ja stabiloi munuaisten toimintaa; (2) C3G:n hoito vähensi arvioidun glomerulussuodatusnopeuden (eGFR) laskunopeutta ja stabiloi munuaisten toimintaa; (3) PNH:n hoito vähentää merkittävästi intravaskulaarista ja ekstravaskulaarista hemolyysiä, mikä mahdollistaa useimpien potilaiden nopean ja pitkäaikaisen paranemisen ilman verensiirtoa.

Vaikka Novartiksella on 35 vuoden kokemus munuaisensiirron hoidosta, iptakopaani on ensimmäinen CDRD-hoito munuaissairauksien hoidossa. Novartisin tavoitteena on muuttaa hoidon lähestymistapaa kohdistamalla yksi näiden harvinaisten ja progressiivisten sairauksien avaintekijöistä, mikä voi pidentää CDRD-potilaiden ei-dialyysihoitoa.