Tutkijat ovat kehittäneet uuden sukupolven BCR-ABL-kinaasin estäjiä, jotka voittavat imatinibiresistenssin

Liu Qingsong, tutkija Kiinan tiedeakatemian Hefein tutkimusinstituutin terveys- ja lääketieteellisen teknologian instituutissa, on edistynyt kroonisen myelogeenisen leukemian (CML) hoidossa ja kehittänyt uuden sukupolven BRC-ABL-kinaasin estäjää, joka voi imatinibi CHMFL-48: n useiden resistenssimutaatioiden voittamiseksi, siihen liittyvät tutkimustulokset julkaistiin verkossa European Journal of Pharmacology -lehdessä.

Krooninen myelooinen leukemia on pahanlaatuinen luuytimen hematopoieettinen kantasolukasvain, jonka osuus aikuisilla on noin 15% vastasyntyneistä leukemioista. BCR-ABL-fuusiogeeni on tärkein tekijä, joka johtaa CML: ään, joten sitä on tutkittu laajalti lääkekohteena. Ensimmäisenä markkinoille saattamista varten hyväksyttynä BCR-ABL-estäjänä imatinibia on käytetty menestyksekkäästi CML: n ensilinjan hoidossa. Tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että pitkittyneen lääkeajan myötä on väistämätöntä, että klinikalla olevan tavoitteen vuoksi on toinen aika. Mutaatioiden aiheuttama lääkeresistenssi. Vaikka toisen linjan lääkkeet, kuten dasatinibi, voivat voittaa joitain resistenssimutaatioita, ne eivät voi voittaa T315I-mutaatiota BCR-ABL-portinvartijalla. Vaikka kolmannen linjan lääke panatinibi voi voittaa T315I-mutaation, se lisää laskimotromboembolian, valtimoverenpainetaudin ja vakavan valtimoiden tukkeutumisen riskiä ja rajoittaa sen kliinistä käyttöä. Siksi sellaisen BCR-ABL-estäjän kehittämisellä, joka pystyy voittamaan imatinibin useita resistenssimutaatioita ja jolla on hyvä turvallisuus, on tärkeä kliininen arvo.

Tutkijat käyttivät tietokoneavusteista lääkesuunnittelua ja kehittivät erittäin aktiivisen pienimolekyylisen CHMFL-48: n rakenteen optimoinnin avulla. Proteiini- ja solutasotutkimukset ovat osoittaneet, että CHMFL-48 voi tehokkaasti estää villityypin BCR-ABL (wt) kinaasia ja sarjan imatinibiresistenttejä mutaatioita, mukaan lukien T315I, F317L, E255K, Y253F ja M351T. Havaitsemalla villityypin BCR-ABL- ja BCR-ABL-mutanttisolusignalointireitit havaittiin, että CHMFL-48 voi merkittävästi estää BCR-ABL: n ja sen alavirran signalointireittien, kuten STAT5 ja CRKL, autofosforylaation; ja estää solusyklin G0-G1-vaiheessa solujen apoptoosi indusoituu. In vivo farmakodynaamiset kokeet osoittavat, että CHMFL-48 voi merkittävästi estää hiiren ihonalaisesti siirrettyjen kasvainten kasvua, jotka K562-solut ovat rakentaneet annoksella 25 mg / kg / päivä, ja kasvaimen estonopeus (TGI) voi nousta 100%: iin. P210-T315I BaF3 -solujen rakentama hiirimalli osoitti myös hyvää kasvaimen vastaista vaikutusta. Annoksella 100 mg / kg / vrk tuumorin estonopeus voi nousta 48%: iin.