Sanofi Pompe -tauti Toisen sukupolven entsyymikorvaushoito Avalglucosidase Alfa Head-to-head vaiheen III kliininen menestys!

Sanofi ilmoitti äskettäin positiivisen tuloksen pääaineesta toiseen vaiheen III COMET-tutkimuksessa, joka koski entsyymikorvaushoitoa (ERT) avalglucosidase alfa (neoGAA). Tulokset osoittivat, että lääke osoitti kliinisesti merkittäviä parannuksia myöhässä alkavan Pompe-taudin (LOPD) keskeisissä ilmenemismuodoissa (heikentynyt hengitys ja liikkuvuuden väheneminen). Tutkimus saavutti myös ensisijaisen päätepisteen: LOPD-potilailla avalglukosidaasi alfa osoitti heikomman vaikutuksen hengityselinten toiminnan parantamisessa verrattuna hoitostandardilääkkeeseen Lumizyme (alglukosidaasi alfa, alfaglukosidaasi). Nämä tiedot muodostavat perustan odotettavissa olevalle globaalille lainsäädännölliselle arkistoinnille tämän vuoden jälkipuoliskolla. Aikaisemmin Yhdysvaltain FDA on myöntänyt avalglukosidaasi alfa -valmisteen läpimurtolääkettä (BTD) ja nopeutettua pätevyyttä (FTD) varten Pompe-taudin hoitoon.

COMET on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, päästä päähän -vaiheen III tutkimus, johon osallistui 100 LOPD-potilasta ja aikuista, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet hoitoa 56 keskuksessa 20 maassa. Tutkimuksessa nämä potilaat jaettiin satunnaisesti kahteen ryhmään ja he saivat laskimonsisäisenä infuusiona 20 mg / kg alfaglükosidaasi-alfaa tai 20 mg / kg alfaglukosidaasi (vakiohoito) joka toinen viikko 49 viikon ajan. 49 viikon kuluttua tavanomaista hoitoa saaneet potilaat siirtyivät avohoitoon avoglososidaasi alfalla annoksella 20 mg / kg. Tutkimuksen pääasiallinen päätetapahtuma oli: Pakotetun elinvoimaisuuden (FVC) prosenttiosuus, joka ennustettiin pystyasennossa arvioida hengityslihaksen toiminnan muutoksia.

Tiedot osoittavat, että verrattuna tavanomaisiin hoitolääkkeisiin (95% CI, -0,13 / 4,99), avalglukosidaasi alfaa saaneiden potilaiden ennustettu FVC-prosenttimäärä nousi 2,4 prosenttiyksikköä ja hengityselinten numeerinen paraneminen ylitti opiskelusuunnittelu. Hakemisto (p=0,0074).

Ensisijainen päätetapa mittasi myös paremmuutta osoittaen, että avalglukosidaasi alfan etu ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p=0,0626). Siksi tutkimusohjelman hierarkkisen järjestelmän mukaan kaikille toissijaisille päätepisteille ei ole muodollista tilastollista testiä.

Keskeinen toissijainen päätetapa tässä tutkimuksessa oli 6 minuutin kävelymatka (6MWT) liikkuvuuden mittaamiseksi. Potilailla, joita hoidettiin avalglukosidaasi alfalla, oli 30 metrin etäisyys enemmän kuin potilailla, jotka saivat tavanomaista hoitolääkettä (95% CI: 1,33-58,69). Muut toissijaiset päätetapahtumat arvioivat hengityslihasvoimaa, motorista toimintaa ja elämänlaatua.

Lisäksi ennalta määritelty alustava analyysi arvioi ennustettua FVC-prosenttimäärää ja 6MWT potilailla, jotka siirtyivät tavanomaisesta hoitolääkityksestä avalglukosidaasi alfa -hoitoon viikolla 49 tutkimuksen avoimen laajennusjakson aikana. Peräkkäisen rekisteröinnin takia, alkuperäisessä analyysiajankohdassa: 97 viikkoa, 20: lla 49: stä muunnetusta potilaasta oli ennustettu FVC-prosenttitiedot ja 21 potilaalla oli 6MWT-tietoja. Näistä muuttuneista potilaista avoglukosidaasi alfa osoitti FVC: n parantumista (95% CI: -1,95 / 2,25) 0,15 pisteellä ja 6MWT (95% CI: -3,87 / 50,51) 23,32 metrillä.

Avalglucosidase alfa: n turvallisuus on verrattavissa tavanomaisiin hoitolääkkeisiin. 49 viikon kaksoissokkotutkimuksen aikana 44 potilasta avalglukosidaasi alfa -ryhmässä ja 45 potilasta standardihoitoryhmässä kokivat haittavaikutuksia. Avalglucosidase alfa -ryhmässä oli 6 vakavaa haittavaikutusta ja standardihoitoryhmässä 7 vakavaa haittavaikutusta. Avalidase alfa -ryhmässä oli vähemmän potilaita, joilla oli vakavia haittavaikutuksia (SAE) (8 potilasta, mukaan lukien 1 mahdollinen hoitoon liittyvä SAE) kuin tavanomaisessa hoitoryhmässä (12 potilasta, joista 3 mahdollinen hoitoon liittyvä SAE).

Vakiona hoitoryhmässä 4 potilaalla oli haittavaikutuksia, jotka johtivat tutkimuksen keskeyttämiseen, ja yksi potilas kuoli akuutin sydäninfarktin (ei liittynyt hoitoon) haittavaikutuksesta. Yksikään potilas ei lopettanut tai kuollut avalglukosidaasi alfa -ryhmässä. Avalglukosidaasi-alfa -ryhmässä (25,5%) oli ainakin yksi protokollassa määritelty infuusioon liittyvä reaktio kuin tavanomaisessa hoitoryhmässä (32,7%). Immunogeenisyystietoja analysoidaan parhaillaan ja ne julkistetaan tulevassa lääketieteellisessä konferenssissa.

Newcastlen yliopiston John Waltonin lihasdystrofian tutkimuskeskuksen, neurologisten lihasten sairauksien, translatiivisen lääketieteen ja genetiikan professori Jordi Diaz-Manera, Iso-Britannia, sanoi:" Pompeii-tauti huonontaa vähitellen lihaksia ja tekee ihmisistä heikkoja. Tärkeää on, että potentiaali Uusi hoitojärjestelmä antaa potilaille mahdollisuuden saavuttaa kliinisesti merkittäviä parannuksia hengityselinten ja motoristen toimintojen useissa mittauksissa. Vaiheen III COMET-tutkimuksen tulokset ovat erittäin rohkaisevia, ja on lisätty enemmän ja enemmän kliinistä näyttöä sen osoittamiseksi, että avalglukosidaasi alfa on mahdollinen tarjoamaan uusia hoitomenetelmiä tämän taudin ominaisten oireiden hoitamiseksi. GG-tarjous;

John Reed, MD, Sanofin globaali tutkimus- ja kehitysjohtaja, sanoi: ”Olemme tyytyväisiä siihen, että avalglukosidase alfa on osoittanut kliinisesti merkittäviä parannuksia hengityselimissä ja aktiivisuudessa mitattuna hyväksyttyjen Pompe-taudin ennusteellisten indikaattorien perusteella. Nämä tulokset korostavat pyrkimystämme käyttää avalglukosidaasi alfaa uudena hoitostandardina Pompe-taudille. GG-tarjous;

Pompeii Pathway (Kuvalähde: foodnhealth.org)

Pompe-tauti johtuu lysosomaalisen entsyymihapon alfa-glukosidaasin (GAA) geneettisistä virheistä tai toimintahäiriöistä, mikä johtaa glykogeenin kertymiseen lihaksiin (mukaan lukien proksimaaliset lihakset ja kalvo), mikä johtaa viime kädessä eteneviin ja peruuttamattomiin lihasvaurioihin. Tämä harvinainen sairaus koskee noin 50 000 ihmistä maailmanlaajuisesti, ja se voi ilmetä missä tahansa iässä imeväisistä myöhään aikuisuuteen. Pompein tauti luokitellaan yleensä myöhässä alkavaan Pompe-tautiin (LOPD) tai infantiiliseen Pompe-tautiin (IOPD). LOPD-potilaat ilmestyvät yleensä ensimmäisestä elämävuodesta myöhään aikuisuuteen. LOPD: lle tyypillisiä oireita ovat heikentynyt hengitysteiden toiminta ja luurankojen lihaksen heikkous, mikä johtaa usein heikentyneeseen liikuntakykyyn. Potilaat tarvitsevat yleensä pyörätuolia liikkumisen helpottamiseksi tai he voivat tarvita mekaanista ilmanvaihtoa hengityksen helpottamiseksi. Hengitysvaje on yleisin kuolinsyy Pompe-tautia sairastavilla potilailla. Kun Pompe-tauti luokitellaan IOPD: ksi, oireet alkavat ilmetä ennen yhden vuoden ikää. Luurankojen lihaksen heikkouden lisäksi myös sydämen toimintaan vaikuttaa yleensä.

Pompeii&# 39: n entsyymikorvaushoidon (ERT) tarkoituksena on viedä entsyymejä (GAA) lihassolujen lysosomeihin korvaamaan puuttuva tai puuttuva GAA. GAA on entsyymi, joka tarvitaan välttämään glykogeenin kertymistä lihakseen. Avaloglukosidaasi alfa on kehitteillä olevan Pompe-taudin ERT, jonka tavoitteena on parantaa entsyymien kuljetusta lihassoluihin, etenkin luurankoon. Verrattuna tavanomaiseen hoitolääkkeeseen alfaglukosidaasi (aglukosidaasi-alfa), avaloglukosidaasi-alfan mannoosi-6-fosfaatti (M6P) -pitoisuus nousee noin 15 kertaa, tarkoituksena on auttaa lisäämään soluentsyymien ja glykogeenin imeytymistä kohdekudoksissa. Asia selvä. Tämän eron kliinistä merkitystä ei ole vahvistettu.

Lumitsyymi (glukosidaasi-alfa) on Sanofin kehittämä ensimmäisen sukupolven ERT, joka on hyväksytty Pompe-taudin hoitoon. avaloglukosidaasi alfa on toisen sukupolven glukosidaasi-alfa (alglukosidaasi alfa) ERT, joka on erityisesti suunniteltu parantamaan reseptoreihin kohdistamista ja entsyymien imeytymistä parantamaan glykogeenipuhdistusta lisäämällä affiniteettia lihassolujen M6P-reseptoreihin ja parantamaan glukosidaasi α: n kliinistä tehokkuutta. Prekliinisissä tutkimuksissa alfa-avaloglukosidaasi osoitti noin viisinkertaisen aglukosidaasi-a: n tehokkuuden kudoksen glykogeenin vähentämisessä. Pompe-taudin hiirimallissa, avaloglukosidaasi alfa osoitti samanlaista substraatin vähenemistä viidennellä annoksella alfaglukosidaasia.