Pieni molekyyli lääke ONC201 tuo toivoa potilaille, joilla on korkealuokkainen Glioma

Viisi vuotta sitten Kristinalla todettiin korkealuokkainen gliooma (HGG). Tämä on yleisin invasiivinen ensisijainen aivosyöpä, ja yleinen eloonjääminen vasta diagnosoitu potilailla on vain 12-18 kuukautta! Kristinalle kävi välittömästi leikkaus ja sädehoito, mutta kasvain jatkoi kasvuaan, hänestä tuli yhä vaikeampi kävellä, ja hänellä oli myös kielimuuri. Kuoleman jumalan askel-askeleelta epätoivo pakotti nuoren tytön taistelemaan vettä vastaan. Hän päätti saada hoitoa kokeellisella lääkkeellä. Yllättäen tapahtui ihme. Tällä lääkkeellä oli hämmästyttävä vaikutus Kristinaan: hänen kasvain oli kutistunut, eikä ilmeisiä sivuvaikutuksia ollut lukuun ottamatta satunnaista väsymystä. Valu elämänsäde hänelle on ONC201, huumeiden ehdokas kehittämä Oncoceutics.

Tämä vastustaja ei ole yksinkertainen

Kuten me kaikki tiedämme, monet syövät on vaikea diagnosoida, koska tekniset rajoitukset tai syvä kasvain latenssi. Kuitenkin korkealaatuisille glioomille haaste ei ole diagnoosi. "Potilailla, joilla on korkea-asteisia glioomia, on usein oireita, kuten epilepsia, päänsärky ja väsymys. Magneettikuvaus (MRI) voidaan suorittaa. Jos diagnoosi on aivosyöpä, biopsia suoritetaan ja kasvainkudosta havaitaan mikroskoopilla diagnoosin vahvistamiseksi. "Valitettavasti korkealaatuisten glioomien varhainen havaitseminen ei oikeastaan muuta tuloksia. Vaikka kirurginen resektio tai muita hoitoja suoritetaan, se lähes aina toistuu.

Tehokkaan hoidon puutteen vuoksi korkealaatuisia glioomia on pelottava. Viimeisten 20 vuoden aikana vain VEGF-estäjä Avastin (bevasitsumabi), joka estää verisuonten proliferaatiota, on saanut nopeutettua hyväksyntää Yhdysvaltain FDA uusiutuneille / refraktoriset potilaat. Valitettavasti lisätietojen analyysi osoitti, että Avastin ei parantanut eloonjäämisaikaa paljon. Siksi, vaikka jatkat tämän lääkkeen käyttöä, et voi luottaa siihen, että se pitkittää merkittävästi potilaiden selviytymistä.

Kun vastakkainasettelu korkea-asteen glioomien kanssa, suuri aalto huumeita on kukistettu. Kylmä todellisuus on tehnyt monista potilaista, lääkäreistä ja kiinnostuneista lääkeyhtiöistä täynnä turhautumista.

Niin monet lääkkeet ovat kohdanneet "Waterloo", missä on ongelma? Tärkeä tekijä on: on liian vaikea löytää "huumeiden tavoite" korkealaatuisen gliooman! Ensinnäkin on vaikea löytää tällaista tavoitetta, joka voi tarjota vastaavia reittejä ja mekanismeja terapeuttisten vaikutusten saavuttamiseksi; toiseksi, vaikka tällaiset reitit tai mekanismit voitaisiin tunnistaa, on vaikea löytää toisiinsa liittyviä yhdisteitä; ja lopuksi, vaikka se löytyy Tällaiset yhdisteet, ne ovat usein liian myrkyllisiä, tai pysty säilyttämään riittävän korkea pitoisuus potilailla pitkään.

Vaikea päästä aivoihin tappaa kasvaimia on toinen este kehittämiseen liittyviä hoitoja. Koska ne eivät voi siirtää veren aivoesteen-este olemassa suojaamaan aivoja haitallisia aineita (kuten tarttuvia taudinaiheuttajia, myrkkyjä, ja muut yhdisteet verenkierrossa). Tämän seurauksena monet alun perin lupaavat lääkkeet tuottivat erittäin hyviä tietoja in vitro- ja eläinmalleissa, mutta kliinisessä ympäristössä testattaessa ne lopulta epäonnistuivat.

Asiat eivät ole vielä ohi, on toinenkin vihamielinen asia korkea-asteen glioomat, joka on sen heterogeenisuus. Siksi, vaikka tietty hoito vaikuttaa joihinkin syöpäsoluihin, se ei ole tehokas kaikille syöpäsoluille.

Riippumatta siitä, onko se vahva vastustaja tai opetus häviäjä, Oncoceutics ei ole pysähtynyt, potilaan ääni tekee niistä ylävirtaan, ja kehitetty mahdollinen huumeiden ehdokas-ONC201.

Kohdistaminen histone H3 K27M mutaatio

ONC201 on pieni molekyylilääke, joka voi tehokkaasti ylittää veri-aivoesteen eikä vahingoita normaaleja soluja syöpäsoluja tapettaessa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä lääke on erityisen tehokas potilailla, joilla on erityisiä geenimutaatioita glioomissa, nimittäin histone H3 K27M mutaatioita. Tällä hetkellä H3 K27M-mutanttigliooman ennuste on erittäin huono, ja tehokkaan hoidon puute uusiutumisen jälkeen on puutteellista.

ONC201 käyttää ainutlaatuista vaikutusmekanismia: antagonoimalla dopamiinireseptorin D2 (DRD2). Dopamiini on tärkeä välittäjäaine ihmiskehossa. Se toimii pääasiassa sitoutumalla sen reseptoreihin. Dopamiini D2-reseptori on jäsenenä dopamiinireseptorin perheen ja on myönteinen rooli leviämisen glioma solujen. DRD2: n antagonismin on osoitettu aktivoivan integroidun stressivasteen ja estävän Ras-signalointireittejä, joilla molemmilla on osoitettu olevan kliinisiä vaikutuksia onkologiaan. Esimerkiksi integroitu stressivaste voi johtaa solujen jakautumisen lopettamiseen ja edistää solujen apoptoosia. "Dopamiini tehokkaasti" ravinto "tämäntyyppinen syöpä, estää dopamiinireseptoreihin, ja jossain määrin, estää syövän kehittymisen." Saatuaan ONC201 hoitoa, monet potilaiden kasvaimet supistui merkittävästi.

On syytä huomata, että ONC201 sitoutuu vain DRD2. Se ei estä kaikkia dopamiinireseptoreihin. Lähes 400:lla ONC201- hoitoa saaneella potilaalla dopamiinin liiallisen estohoidon sivuvaikutuksia ei ole havaittu, kuten Parkinsonin tauti. Oireita. Lisäksi tämä lääke tulee ottaa suun kautta vain kerran viikossa, mikä on erittäin kätevää. Joulukuussa 2018 USA FDA myönsi ONC201:n nopeutettua pätevyyttä. Käyttöaihe on aikuispotilaille, joilla on uusiutunut H3 K27M -mutantti korkealuokkainen gliooma.

On syytä mainita, että Oncoceuticsin suunnitelman mukaan ONC201 ei ainoastaan vastaa aikuisten potilaiden tarpeisiin vaan myös tuo etuja pediatrisille potilaille. Lääkkeiden kehittyminen lapsille on kaksinkertaisen paineen alla: ensinnäkin niiden on oltava varovaisia annostuksen suhteen; toiseksi, heidän on otettava huomioon, että kasvaimen kasvu lasten on erilainen.

Toinen päänsärky on, että mukaan FDA käytännössä, suorittaa tutkimuksen selviytymisen edellyttää kontrollivarsi, mikä tarkoittaa, että puolet potilaista ottaa lääkkeen ja toinen puoli ei. On vaikea laittaa sitä lapsille, koska lähes yksikään vanhemmat hyväksyvät sen, että heidän lapsensa osallistuivat oikeudenkäyntiin, jossa he ovat puoli todennäköisesti saada lumelääkettä!

Vastauksena Oncoceutics on tehnyt yhteistyötä Lasten onkologia Groupin kanssa ja kehittänyt algoritmin, jonka avulla lapsille löydy oikea annos lapsen painon, kehon pinta-alan ja aikuisten annoksen perusteella. Lisäksi ne ovat myös syvempää viestintää ja yhteistyötä FDA.

Tällä hetkellä ONC201 tehdään yhden aineen testaus, mutta Oncoceutics aikoo myös yhdistää sädehoidon ensilinjan hoitoon korkealaatuisten glioomien. ONC201:n lisäksi oncoceutics kehittää myös kahta yhdistettä, eli ONC206:ta ja ONC212:ta, joilla on sama trisyklinen ydinrakenne kuin ONC201:llä. Oncoceutics toivoo tehdä ero torjua muita sairauksia, kuten leukemia.