Kulmakiven lääkekumppanin suunnitelma saattaa päätökseen pralsetinibin valssaamisen keuhkosyövän hoitoon Yhdysvaltain FDA: lle!

Cornerstone Pharmaceuticals -kumppani Blueprint Medicines ilmoitti äskettäin, että se on saanut valmiiksi Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkehallinnolle (NDALC) RET-fuusiopositiivisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoitamista koskevan jatkuvan lääkehakemuksen (liikkuvan NDA: n) toimittamisen. Hakemukselle annetaan prioriteettitarkastus. Kun prioriteettitarkastuskelpoisuus on saatu, listautumiskatsaus saadaan päätökseen 6 kuukauden kuluessa. Kliinisen tutkimuksen tulokset osoittavat, että potilailla, joilla on RET-fuusiopositiivinen NSCLC, jotka eivät ole saaneet aikaisempaa hoitoa ja jotka ovat saaneet platinaa sisältävää kemoterapiaa, alustavan hoidon objektiivinen vasteprosentti (ORR) on 73% ja 61 Kestävällä remissioilla ja remissioiden mediaanilla (DOR) ei ole saavutettu prosenttimäärää.

Suunnittelija Blueprint Medicines, pralsetinibi on oraalinen, tehokas ja erittäin selektiivinen RET-fuusion ja mutaatioiden estäjä (mukaan lukien ennustetut resistenssimutaatiot). Kesäkuussa 2018 CStone Pharmaceuticals sai Blueprint Medicines -yhtiön kolmen lääkkeen, pralsetinibin, avapritinibin, fisogatinibin, yksinoikeuden kehittämis- ja markkinoille saattamista koskevan luvan Blueprint Medicines -yritykseltä, Blueprint Medicines pitää kehityksen muissa lääkkeissä. maailman osia ja oikeus markkinoida näitä kolmea lääkettä.

Tämä NDA-sovellus perustuu I / II-vaiheen ARROW-tutkimuksen tietoihin. Tässä tutkimuksessa potilaat, joilla oli RET-fuusiopositiivinen NSCLC, saivat pralsetinibia kerran päivässä {{1}} mg. Tämän vuoden tammikuun alussa julkaistun riippumattoman keskuskatsauksen tulokset osoittivat, että marraskuusta {{2}} {{3}} ilmoitettujen tietojen määräaika: (1) 80 RET-fuusiopositiivisella NSCLC-potilaalla, jotka olivat aiemmin saaneet platinaa sisältävää kemoterapiaa, pralsetinibihoidon objektiivinen vasteprosentti (ORR) oli 6 1% (95% CI: 50 -7 2%); Kaiken kaikkiaan 95%: lla potilaista oli kasvaimen kutistuminen, joista 1 4%: lla oli täydellinen tuumorin taantuminen, ja mediaanin DOR: ta ei ollut vielä saavutettu (95% CI: {{4} } 1. 3 kuukautta, arvioimaton). (2) 2 6: lla äskettäin hoidetuista (aiemmin hoitamattomista) RET-fuusiopositiivisista NSCLC-potilaista pralsetinibihoidon ORR oli 73% (95% CI: 5 {{ 16}} - 88%) ja 1 2% potilaista saavutti täydellisen remission (CR). Kaikilla potilailla oli kasvaimen kutistuminen. (3) Tämän tutkimuksen turvallisuus noudattaa aikaisempia raportteja, pralsetinibi on hyvin siedetty, suurin osa haittavaikutuksista on luokkaa 1 tai 2 ja vain 4% kaikista ARROW-tutkimukseen otetut potilaat liittyvät hoitoon Haittavaikutukset lopettivat pralsetinibihoidon.

Pralsetinibin molekyylirakenne

RET-aktivoidut fuusiot ja mutaatiot ovat keskeisiä sairaudenkäyttäjiä monille syöpätyypeille, mukaan lukien NSCLC ja MTC. RET-fuusioon osallistuu noin 1-2% NSCLC-potilaista ja noin 10-20% potilaista, joilla on kilpirauhasen kilpirauhasen karsinooma (PTC), kun taas RET-mutaatioihin liittyy noin 90% potilaista, joilla on edennyt MTC. Lisäksi matalataajuisia RET-muutoksia havaitaan myös paksusuolisyövässä, rintasyövässä, haimasyövässä ja muissa syövissä, ja RET-fuusio havaitaan myös NSCLC-potilailla, joilla on lääkeresistenssi ja EGFR-mutaatiot.

Tällä hetkellä ei ole hyväksyttyjä hoitoja, jotka voisivat kohdistua valikoivasti RET-pohjaisiin syöpiin, vaikka joidenkin hyväksyttyjen multi-kinaasi-inhibiittoreiden (MKI) RET-aktiivisuutta arvioidaan kliinisissä tutkimuksissa. Tähän päivään mennessä RET: n estämiseen liittyvä kliininen aktiivisuus on epävarmaa näiden hyväksyttyjen MKI-arvojen suhteen, mikä voi johtua riittämättömästä RET: n estämisestä ja kohteen ulkopuolisesta toksisuudesta. Siksi tarvitaan kiireellisesti tarkkuushoitoja, jotka kohdistuvat selektiivisesti RET-muutoksiin ja ennakoivat lääkeresistenttejä mutaatioita, jotta saadaan aikaan pitkäaikaisia ​​kliinisiä etuja.

Pralsetinibi on oraalinen (kerran päivässä) erittäin tehokas ja erittäin selektiivinen lääke, joka on kohdistettu syöpää aiheuttaviin RET-variantteihin. Blueprint Medicines -yrityksessä on kehitetty pralsetinibin kliininen kehitys potilaille, joilla on RET-variantti ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, kilpirauhanen solunsyöpä ja muut kiinteät kasvaimet. Yhdysvalloissa FDA on myöntänyt pralsetinibin läpimurtoterapian nimityksen potilaiden hoitoon, joilla on RET-fuusio NSCLC, joka on edennyt platinaa sisältävän kemoterapian kautta, ja RET-mutanttisen kilpirauhasen karsinoomapotilaiden (MTC) potilaisiin, jotka vaativat systeemistä hoitoa eikä vaihtoehtoisia hoitomenetelmiä. .

Blueprint Medicinesin tutkimusryhmä on suunnitellut Pralsetinibin alkuperäiseen yhdistekirjastoonsa. Prekliinisissä tutkimuksissa pralsetinibi on aina osoittanut sub nanomolaariset tiitterit yleisimpiä RET-geenifuusioita, aktivaatiomutaatioita ja lääkeaineresistenttejä mutaatioita vastaan. Lisäksi pralsetinibin selektiivisyys RET: n suhteen paranee merkittävästi verrattuna hyväksyttyihin multi-kinaasi-inhibiittoreihin, joista RET: n tehokkuus kasvaa yli 90 kertaa verrattuna VEGFR: ään 2. Inhiboimalla primaarisia ja sekundaarisia mutaatioita pralsetinibin odotetaan voittavan ja estävän kliinisen lääkeresistenssin esiintymisen. Tämän hoidon odotetaan saavuttavan pitkäaikaisen kliinisen remission potilailla, joilla on erilaisia ​​RET-variantteja, ja sillä on hyvä turvallisuus.