Yhdysvallat hyväksyi maailman ensimmäisen sideroforisen kefalosporiinifetrojan (cefiderocol) hoitamaan sairaalainfluenssa (NP)!

Japanilainen lääkeyhtiö Shionogi ilmoitti äskettäin, että Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt uuden lääkehakemuksen uudelle antibakteerilääkkeelle Fetroja (cefiderocol) 18-vuotiaiden ja sitä vanhempien aikuispotilaiden hoitoon (HABP) ja ventilaattoriin liittyvä bakteeripneumonia (VABP), jonka aiheuttavat seuraavat alttiit gramnegatiiviset bakteerit: Acinetobacter baumannii -kompleksi, Escherichia coli, Enterobacter cloacae -kompleksi, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Aikuiset potilaat.

HABP: tä ja VABP: tä kutsutaan joskus nosokomiaaliseksi keuhkokuumeeksi (NP). Tämä on yksi yleisimmistä sairaalainfektioista. Kasvavat tapaukset johtuvat vaikeasti hoidettavista taudinaiheuttajista vaiheen III APEKS-NP -tutkimuksesta. Tulokset osoittavat, että Fetrojaa voidaan käyttää lisävaihtoehtona monilääkeresistenttien gram-negatiivisten bakteerien aiheuttaman HABP: n ja VABP: n hoidossa.

Fetroja on ensimmäinen sideroforitoiminnolla varustettu antibiootti, joka on saanut viranomaishyväksynnän, joka voi voittaa useita gramnegatiivisten bakteerien resistenssimekanismeja antibiootteja vastaan. Yhdysvalloissa Fetroja hyväksyttiin marraskuussa 2019 18-vuotiaiden ja sitä vanhempien aikuispotilaiden hoitoon, joilla on rajalliset tai ei lainkaan hoitovaihtoehtoja monimutkaisten virtsatieinfektioiden (cUTI: t, mukaan lukien: pyelonefriitti): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae -kompleksibakteerit. Euroopan unionissa Fetcroja (cefiderocol) hyväksyttiin tämän vuoden huhtikuussa aikuisille potilaille (18-vuotiaille ja sitä vanhemmille), joilla on rajoitetut hoitovaihtoehdot aerobisten gramnegatiivisten bakteerien aiheuttamien infektioiden hoitamiseksi.

Cefiderocol on&# 39: n ensimmäinen sideroforikefalosporiini, joka käyttää bakteerien' omaa raudan imeytymisjärjestelmää bakteerisoluihin pääsemiseksi samalla tavalla kuin GG: n troijalainen hevonen." Cefiderocolilla on laaja in vitro antibakteerinen vaikutus laajakirjoisiin aerobisiin gramnegatiivisiin patogeeneihin.

Monikansallisten kefiderokolitutkimusten tulokset osoittavat, että kefiderokoli on tehokas laajakirjoisia aerobisia gramnegatiivisia patogeenejä vastaan ​​in vitro (mukaan lukien kaikki kolme Maailman terveysjärjestön luetteloimaa ensisijaista patogeeniä: karbapeneemiresistentti Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, tulenkestävä karbapeneemiresistentti Enterobacter ) ja Stenotrophomonas maltophilialla on laaja valikoima voimakkaita estäviä vaikutuksia. Lisäksi kefiderokoli on resistentti myös useille resistenteille entsyymeille (kuten pidennetyn spektrin p-laktamaasille [ESBL], AmpC-p-laktamaasille [AmpC], seriinikarbapeneemaasille ja metallikarbapenemaasille). Näillä bakteereilla on voimakas antibakteerinen vaikutus in vitro.

Tämä laajennettu käyttöaiheiden hyväksyntä perustuu vaiheen III APEKS-NP -tutkimuksen tuloksiin. Tämä on kansainvälinen monikeskustutkinta, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, ei-alemmuusastututkimus, jolla arvioidaan grampositiivisten patogeenien, mukaan lukien sairaalassa hankittu bakteeripneumonia (HABP), ventilaattoriin liittyvä bakteeripneumonia (VABP), aiheuttaman kefiderokolin hoitoa , nosokomiaalisen keuhkokuumeen (NP), mukaan lukien terveydenhuoltoon liittyvä bakteeripneumonia (HCABP), tehokkuus ja turvallisuus. Tutkimuksessa potilaat määrättiin satunnaisesti suhteessa 1: 1 ja he saivat kefiderokolia (8 tunnin välein, 2 g: n laskimonsisäinen infuusio 3 tunnin sisällä joka kerta) tai suuriannoksista meropeneemiä (8 tunnin välein, 3 tunnin sisällä joka kerta) Laskimoon annettavaa infuusiota 2 g), sairaalahoito 7-14 päivän ajan. Lisäksi kahdelle hoitoryhmälle annettiin linetsolidia vähintään 5 päivän ajan metisilliiniresistentin Staphylococcus aureuksen (MRSA) ja gramnegatiivisten bakteerien peittämiseksi. Turvallisuutta tutkitaan 28 päivän kuluttua hoidon päättymisestä, paitsi jos vakavia haittatapahtumia esiintyy jatkuvasti.

Tulokset osoittivat, että tutkimus saavutti ei-alemmuusasteen ensisijaisen päätetapahtuman: muokatun hoitoaikomuksen (mITT) ryhmässä 14. päivänä tutkimuslääkehoidon aloittamisen jälkeen kefiderokolihoitoryhmä ja suuriannoksinen meropeenihoito ryhmällä oli kaikentyyppinen kuolleisuus (ACM), joka ei ole alempiarvoinen (ACM: 12,4% [18/145] vs. 11,6% [17/146]; ero: 0,8, 95% CI: 6,6, 8,2). Lisäksi suuriannoksiseen meropeneemiin verrattuna kefiderokoli saavutti myös useita keskeisiä toissijaisia ​​päätetapahtumia, mukaan lukien kliininen tulos hoitokäynnillä (parantumistesti, TOC, määritelty 7 päiväksi hoidon päättymisen jälkeen) (64,8% vs. 66,7%); Ero: -2,0, 95%: n luottamusväli: -12,5, 8,5) ja mikrobien hävittämisnopeus (47,6% vs. 48%; ero: -1,4, 95%: n luottamusväli: -13,5, 10,7), kaikkien syiden kuolleisuus (21,0) 28. päivänä päivä% vs. 20,5%; ero: 0,5, 95%: n luottamusväli: -8,7, 9,8).

Lisäksi tutkimustulokset osoittivat myös, että kefiderokolihoitoryhmän ja suuriannoksisen meropeenihoitoryhmän pääkohdepatogeenin kliininen parantumisnopeus modifioidussa hoitoaikomusryhmässä (mITT) oli suuri: Klebsiella pneumoniae (64,6 % [31/48] vs. 65,9% [29/44]; ero: -1,3, 95%: n luottamusväli: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] vs 59,1% [13/22]; ero : 4,1, 95% luottamusväli: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7% [16/24] vs. 70,8% [17/24]; ero: 4,2, 95% luottamusväli: -30,4, 22,0), Bowmanin liikkumattomuus Bacillus ( 52,2% [12/23] vs 58,3% [14/24]; ero: -6,2, 95% CI: -34,5, 22,2).

Tutkimuksessa ei havaittu muita turvasignaaleja. Kefiderokolihoitoryhmän ja suuriannoksisen meropeneemihoitoryhmän välinen haittatapahtumien (TEAE) ilmaantuvuus oli samanlainen: TEAE (87,8% vs. 86. 0%), vakavat haittatapahtumat hoidon aikana (SAE: 36,5% vs. 30,0%), lääkkeisiin liittyvä SAE (2,0% vs. 3,3%), TEAE-hoidon lopettaminen (8,1% vs. 9,3%), kuolemaan johtava TEAE (26,4% vs 23,3%).

Kefiderokolin molekyylirakenne (kuvalähde: eBiochemicals)

Fetrojan vaikuttava farmaseuttinen aineosa on kefiderokoli, joka on uudenlainen sideroforikefalosporiini. Sillä on ainutlaatuinen mekanismi tunkeutua gram-negatiivisten bakteerien (mukaan lukien monilääkeresistentit bakteerit) solukalvoon ja se voi voittaa karbapeneemit. Lääkeresistenssin kolmen päämekanismin (poriinikanavan muutos, β-laktamaasin inaktivaatio, ulosvirtauspumpun ylituotanto) ainutlaatuinen kyky. Cefiderocol sitoutuu rautarautaan ja kulkeutuu aktiivisesti bakteerisoluihin solukalvon ulkokalvon kautta bakteerirautakuljettimen kautta. Tämän Troijan hevosstrategian avulla kefiderokoli saavuttaa korkeammat pitoisuudet bakteerisolujen periplasmassa, sitoutuu penisilliiniä sitovaan proteiiniin periplasmisessa tilassa ja estää bakteerisoluseinän synteesiä.

In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että kefiderokolilla on voimakas aktiivisuus kaikkia gram-negatiivisia bakteereja vastaan, joista Maailman terveysjärjestö (WHO) on määritellyt tärkeimmän prioriteetin, mukaan lukien keskeiset karbapeneemiresistentit gram-negatiiviset fermentoimattomat Acinetobacter baumannii ja aeruginosa Pseudomonas, tulenkestävä karbapeneemi vastustuskykyiset Enterobacteriaceae. Cefiderocol on kehitetty käytettäväksi sairauksissa, joissa on korkea kuolleisuus ja vakavat lääketieteelliset tarpeet.

Antibioottiresistenssi (AMR) on kiireesti tarvittava terveyskuorma. Pelkästään Yhdysvalloissa ja Euroopassa 56 000 ihmistä kuolee vuosittain antibiooteille vastustuskykyisiin infektioihin. Jos toimenpiteitä ei toteuteta, 10 miljoonaa ihmistä kuolee vuosittain antibiooteille vastustuskykyisiin infektioihin. Vuoteen 2050 mennessä maailmanlaajuinen taloudellinen taakka on 100 biljoonaa Yhdysvaltain dollaria.

Perustuu ainutlaatuiseen tapaan tunkeutua gramnegatiivisten bakteerien soluseinään ja kykyyn voittaa bakteerien&# 39 bakteerien useat antibioottiresistenssimekanismit, Fetroja auttaa täyttämään erittäin tärkeän täyttämättömän lääketieteellisen tarpeen julkistamisen jälkeen.