Syöpätutkimus: Rasvainen ruokavalio voi aiheuttaa normaalien maksasolujen kasvaimia

Hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) on yleisin kroonisen maksasyövän tyyppi aikuisilla ja yleisin kuolinsyy maksakirroosia sairastavilla potilailla. Se esiintyy kroonisen maksatulehduksen ympäristössä ja korreloi voimakkaasti kroonisen virushepatiitti-infektion (hepatiitti B tai C), alkoholin tai toksiinien (kuten aflatoksiini) kanssa. Tietyt sairaudet, kuten hemokromatoosi ja a1-antitrypsiinipuutos, voivat myös lisätä merkittävästi riskiä sairastua maksasolusyöpään. Liikalihavuus, diabetes ja siihen liittyvä alkoholiton steatohepatiitti (NASH) ovat nousevia maksasolujen karsinooman (HCC) riskitekijöitä.

Tämän perusteella professori Sarah-Maria Fendt VIB-KU: n Leuvenin syöpäbiologiakeskuksen solujen aineenvaihdunta- ja aineenvaihdunnan säätelylaboratoriosta johti tiimiä kuvaamaan aineenvaihduntavastetta, joka johtuu maksan rasvan saatavuudesta ennen taudin kehittymistä. . Saatuaan lyhytaikaisen runsaasti rasvaa sisältävän ruokavalion terveillä hiirillä muissa olosuhteissa glukoosinotto maksaan oli korkeampi kuin kontrolliruokavaliohiirillä, ja glukoosin osuus seriini- ja pyruvaattikarboksylaasiaktiivisuuteen lisääntyi. Aiheeseen liittyvät tutkimustulokset julkaistiin verkossa Cancer Research -lehdessä otsikolla" Rasva indusoi glukoosimetaboliaa transformoimattomissa maksasoluissa ja edistää maksakasvaingeneesiä".

Tutkijat ristittivät liikalihavia Irelan hiiret Lysm-Cre-hiirien kanssa sellaisen hiiren luomiseksi, jolla oli ei-toiminnallinen myelooinen viiva IRE1α. Kahden päivän ikäisille IRE1α-KO-hiirille ja villityypin (WT) hiirille injektoitiin ihon alle streptotsotosiinia (STZ), ja urospuolisille hiirille syötettiin alussa runsaasti rasvaa, sakkaroosia ja kolesterolia sisältävä ruokavalio (Western Diet, WD). . 4 viikosta 21 viikkoon. Kontrollimyeloidi IRE1a-KO ja villityypin hiiret saivat PBS-injektioita ja heille syötettiin sovitettua kontrolliruokavaliota. Näistä hiiristä arvioitiin liikalihavuus, diabetes, NASH ja HCC. Maksan makrofagipopulaatio arvioitiin FACS: lla erotetuilla makrofagien alaryhmillä virtaussytometrialla ja RNA-sekvensoinnilla. Tutkimuksen tulokset osoittivat, että STZ: n ja WD: n injektio johti heikentyneeseen glukoositoleranssiin, pitkälle edenneeseen NASH: ään, fibroosiin ja HCC: n muodostumiseen. Verrattuna WT-hiiriin myelooisten IRE1α-KOSTZ-hiirten maksa-steatoosin ja tulehduksen samankaltaisesta tasosta huolimatta veren glukoosipitoisuus paastossa oli alhaisempi WD-ruokinnan alkaessa, parantunut glukoositoleranssi ja heikentynyt 17 viikon WD-ruokinnan jälkeen. HCC: n kehitys. WT-maksan Kupffer-solujen, makrofagien ja monosyyttien transkriptioanalyysi paljasti näiden solutyyppien fenotyyppiset muutokset NASH-HCC: n kehityksen aikana. Maksan Kupffer-solut ja makrofaagit, jotka on eristetty hiiristä, joilla on myelooinen IRE1α-puute, osoittivat alaspäin säädeltyjä reittejä, jotka liittyvät immuunijärjestelmän aktivaatioon ja aineenvaihduntareiteihin (vain Kupffer-soluissa), kun taas solujen jakautumiseen ja aineenvaihduntaan liittyvät reitit Se säätyy uudelleen monosyyteissä. Nämä transkriptioerot vaimentuvat NASH-HCC: n kehityksen aikana.

Havaittiin, että STZ: n ja WD: n injektio johti heikentyneeseen glukoositoleranssiin, edenneeseen NASH: ään, fibroosiin ja HCC: n muodostumiseen. Verrattuna WT-hiiriin myelooisten IRE1α-KOSTZ-hiirten maksa-steatoosin ja tulehduksen samankaltaisesta tasosta huolimatta veren glukoosipitoisuus paastossa oli alhaisempi WD-ruokinnan alkaessa, parantunut glukoositoleranssi ja heikentynyt 17 viikon WD-ruokinnan jälkeen. HCC: n kehitys. WT-maksan Kupffer-solujen, makrofagien ja monosyyttien transkriptioanalyysi paljasti näiden solutyyppien fenotyyppiset muutokset NASH-HCC: n kehityksen aikana. Eristetyt maksan Kupffer-solut ja makrofagit hiiristä, joilla on myelooinen IRE1a-deleetio, osoittivat, että immuunijärjestelmän aktivaatioon ja metaboliareitteihin liittyviä reittejä säädeltiin alaspäin (vain Kupffer-soluissa), kun taas solujen jakautumiseen ja aineenvaihduntaan liittyviä reittejä se säätyy uudelleen monosyyteissä.

Lisätutkimuksissa havaittiin, että verrattuna maksan karsinogeeneille altistettujen hiirten kontrolliruokavalioon rasvainen ruokavalio voi lisätä HCC: n muodostumista. Ruokavalion taustasta riippumatta muutokset kaikkien hiiren kasvainten glukoosimetaboliassa olivat samanlaisia ​​kuin muuntamattomalle rasvalle altistuneiden hiirien maksa. Rasvaista ruokavaliota käyttävissä kasvaimissa ja maksakudoksissa, joissa käytetään muuta rasvaa sisältävää ruokavaliota, erityisiä lipidityyppejä lisätään. Nämä havainnot osoittavat, että rasva voi indusoida glukoosivälitteisiä metabolisia muutoksia transformoimattomissa maksasoluissa, samanlaisia ​​kuin HCC: ssä. Palmitaatille altistuminen stimuloi reaktiivisten happilajien tuotantoa ja sitä seuraavaa glukoosinottoa ja laktaatin eritystä maksasoluissa ja maksasyöpäsoluissa.

Tutkijat havaitsivat myös, että HF / HS-ruokavalion takia maksasyövän esiintyminen kiihtyi voimakkaasti, koska 85%: lla L.G6pc - / - -hiiristä kehittyi useita maksakasvaimia 9 kuukauden jälkeen, joista 70% luokiteltiin HCA: ksi ja 30 % luokiteltiin HCC: ksi. Kasvainten kehitys liittyy maksasyövän erittäin ilmentyviin pahanlaatuisiin markkereihin, nimittäin alfa-fetoproteiiniin, Glypican 3: een ja P-kateniiniin. Lisäksi L.G6pc - / - maksassa oli menetys tuumorisuppressorista. Mielenkiintoista on, että L.G6pc - / - steatoosi ilmenee matalalla tulehduksella, mikä ei ole yhtä ilmeistä kuin villityypin maksassa. Tämä liittyy epiteeli-mesenkymaalisen siirtymän ja fibroosin puutteeseen, kun taas HCA / HCC: llä on osittainen epiteelin ja mesenkymaalisen siirtymän TGF-p1: n lisääntymisen puuttuessa. HCA / HCC: ssä glykolyysille on tunnusomaista PK-M2: n ilmeinen ilmentyminen, mitokondrioiden OXPHOS: n väheneminen ja pyruvaatin väheneminen mitokondrioissa, mikä vahvistaa GG: n; Warburgin kaltaisen GG: n; fenotyyppi. Nämä aineenvaihdunnan muutokset johtavat antioksidanttisen puolustuskyvyn, autofagian ja kroonisen endoplasman verkkokalvon stressin vähenemiseen maksassa ja L.G6pc - / - -tuumoreissa. Mielenkiintoista on, että autofagia aktivoidaan uudelleen HCA: ssa / HCC: ssä.