maraliksibaatti EU:n listalle ottaminen: Alagillen oireyhtymään liittyvän kolestaattisen kutinan hoito!

Mirum Pharma on biofarmaseuttinen yritys, joka on sitoutunut kehittämään innovatiivisia hoitoja maksasairauksien hoitoon. Yhtiö ilmoitti äskettäin jättäneensä myyntilupahakemuksen (MAA) maraliksibaatille, joka on oraalinen apikaalisesta natriumista riippuvaisen sappihapon kuljettajan (ASBT) estäjä, Euroopan lääkevirastolle (EMA) Alagille-kolestaattisen kutinan hoitoon. potilailla, joilla on ALGS-oireyhtymä. Lähettäessään ALGS-indikaatiohakemusta Mirum peruutti maraliksibaatin MAA-luvan progressiivisen familiaalisen intrahepaattisen kolestaasin tyypin 2 (PFIC2) hoitoon ja aikoo toimittaa sen uudelleen saatuaan käynnissä olevan 3. vaiheen MARCH-PFIC-tutkimuksen tulokset. Tutkimuksessa arvioidaan laajempaa valikoimaa PFIC-alatyyppejä ja suurempia maraliksibatin annoksia.

Mitä tulee Yhdysvaltain säädöksiin, tämän vuoden maaliskuussa FDA hyväksyi maraliksibatin uuden lääkehakemuksen (NDA) ja myönsi ensisijaisen tarkastelun kolestaattisen kutinan hoitoon vähintään 1-vuotiailla ALGS-potilailla. FDA on määrittänyt NDA:n&määräyksen; Reseptilääkkeiden käyttäjämaksulain&määräyksen; (PDUFA) tavoitepäivä on 29. syyskuuta 2021. Aiemmin FDA on myöntänyt maraliksibatille harvinaisen pediatrisen sairauden nimityksen (RPDD) ja läpimurtolääkkeen (BTD).

ALGS on harvinainen maksasairaus, eikä tällä hetkellä ole olemassa tunnustettua hoitoa, joten on olemassa suuri ja kiireellinen tyydyttämätön lääketieteellinen tarve. Maraliksibatilla on potentiaalia tuoda ensimmäinen lääkehoitovaihtoehto tähän tuhoisaan sairauteen, ja se tarjoaa mielekkään hoitosuunnitelman, joka lopulta vähentää maksansiirron tarvetta.

Maraliksibaatti MAA koostuu pitkäaikaisesta ICONIC-tutkimuksesta ALGS-potilaiden hoitoon. Tutkimus osoitti, että maraliksibaattihoidon jälkeen kutina parani merkittävästi (p< 0,0001)="" ja="" muut="" kolestaattisen="" maksasairauden="" merkkiaineet="" paranivat.="" iconic-tutkimuksen="" tietoja="" tukee="" uusi="" analyysi,="" joka="" sisälsi="" kohortin="" algs-potilaita="" (n="84)," joita="" hoidettiin="" maraliksibaatilla="" ja="" jota="" verrattiin="" luonnolliseen="" verrokkiryhmään.="" kuuden="" vuoden="" tapahtumavapaa="" eloonjäämisaste="" oli="" tilastollisesti="" merkitsevä="" parannus=""><0,0001), ja="" tapahtuma="" määriteltiin="" sapen="" shunttileikkaukseksi,="" maksansiirroksi,="" maksan="" dekompensaatioksi="" (hoitoa="" vaativa="" askites="" tai="" suonikohjuvuoto)="" tai="">

Chris Peetz, Mirumin toimitusjohtaja, sanoi: "Kuuden vuoden tapahtumattomat selviytymistiedot yhdessä aiemmin julkaistujen ICONIC-tutkimustietojen kanssa tarjoavat katalysaattorin ALGS-toimituksen nopeuttamiseen. Meidän on kiireellisesti annettava maraliksibaatti potilaille mahdollisimman pian lääkkeen lanseerauksen vuoksi. Se tuo suuren muutoksen hoitovaihtoehtoihin potilaille, joilla on tämä itsepäinen ja harvinainen maksasairaus. Viimeaikainen pitkän aikavälin analyysi antaa meille mahdollisuuden ottaa tämä tärkeä askel ALGS:ssa. Aiomme toimittaa maraliksibaatin vaiheen 3 MARCH-PFIC-tutkimuksen jälkeen. Käytetään kaikkien PFIC-alatyyppien sääntelysovelluksissa."

maraliksibatin vaikutusmekanismi ja kemiallinen rakenne

Alagillen oireyhtymä (ALGS) on harvinainen geneettinen sairaus. Sappitiet ovat epänormaalin kapeita, epämuodostuneita ja niiden lukumäärä on vähentynyt, mikä johtaa sapen kertymiseen maksaan, joka lopulta kehittyy maksasairauteen. On arvioitu, että ALGS:n ilmaantuvuus on yksi tapaus 30 000 ihmistä kohti. ALGS-potilailla mutaatiot voivat vaikuttaa useisiin elinjärjestelmiin, mukaan lukien maksa, sydän, munuaiset ja keskushermosto.

Sappihappojen kerääntyminen estää maksan toimimasta kunnolla poistamaan kuona-aineita verestä. Viimeaikaisten raporttien mukaan 60–75 % ALGS-potilaista saa maksansiirron ennen kuin heistä tulee aikuisia. ALGS-maksavaurion aiheuttamia merkkejä ja oireita voivat olla keltaisuus (ihon keltaisuus), ksantooma (joka muuttaa ihon alle jääviä kolesterolikertymiä) ja kutina. ALGS-potilaiden kokema kutina on vakavin kaikista kroonisista maksasairaudista ja esiintyy kolmen vuoden iässä useimmilla sairastuneilla lapsilla.

Maraliksibaatti on uusi, vähän imeytyvä, suun kautta annettava lääke, jota kehitetään. Useita harvinaisia ​​kolestaattisia maksasairauksia arvioidaan. maraliksibaatti estää apikaalista natriumista riippuvaista sappihapon kuljettajaa (ASBT), joka saa aikaan enemmän sappihappojen erittymistä ulosteeseen, mikä johtaa systeemisen sappihappopitoisuuden laskuun, mikä saattaa vähentää sappihappovälitteistä maksavauriota ja siihen liittyviä vaikutuksia ja komplikaatioita. .

Tähän mennessä yli 1 600 potilasta on saanut maraliksibaattihoitoa, mukaan lukien yli 120 lasta, jotka ovat saaneet maraliksibattia ALGS:n ja progressiivisen familiaalisen intrahepaattisen kolestaasin (PFIC) hoitoon. Vaiheen 2b ALGS-kliinisessä tutkimuksessa nimeltä ICONIC, verrattuna lumelääkettä saaviin potilaisiin, maraliksibaattia saaneet potilaat vähensivät merkittävästi sappihappoa ja kutinaa, vähensivät ksantoomia ja kiihdyttivät pitkän aikavälin kasvua. Vaiheen 2 PFIC-tutkimuksessa geneettisesti määriteltyjen BSEP-virheiden (PFIC2, progressiivinen familiaalinen intrahepaattinen kolestaasi tyyppi 2) osajoukossa potilaat reagoivat maraliksibaattihoitoon ilman, että elinsiirron eloonjääminen lisääntyi.

Aiemmin FDA on myöntänyt maraliksibatille läpimurtolääkkeen (BTD) kutinan hoitoon ALGS-potilailla ≥ 1 vuoden ikäisillä ja PFIC2:n hoidossa. Koko tutkimuksen ajan maraliksibaatti oli yleensä hyvin siedetty, ja yleisimmät hoitoon liittyvät haittatapahtumat olivat ripuli ja vatsakipu. maraliksibaattia on tutkittu laajasti, ja sen turvallisuustietokanta edustaa suurinta ASBT-estäjien tietokantaa. Kunnes maraliksibaatti on hyväksytty ja sitä voidaan käyttää reseptillä, ALGS-potilaat voivat saada maraliksibaattihoitoa Mirum':n laajennetun pääsyohjelman kautta.